规范检测，精准治疗——领航PD-L1共识巡讲系列会顺利进行
随着肿瘤免疫治疗时代的到来，免疫治疗已经成为肿瘤治疗最有效的方法之一，如何筛选出获益患者是当前临床需要解决的问题 。2021年5月20日，领航PD-L1共识巡讲系列会第三场：生物标志物拓展篇隆重举行。会议梳理了非小细胞肺癌（NSCLC）PD-L1检测共识，分享免疫生物标志物研究进展，与会专家就生物标志物相关热点问题做出热烈讨论，分享真知灼见。
浙江省肿瘤医院范云教授和北京大学肿瘤医院林冬梅教授作为会议主席致开场词，表示为了适应免疫治疗需求，领航PD-L1巡讲系列会如期举行。本次会议由临床和病理专家共同参与，包括共识讲解、热点讨论和临床实践沟通，将对PD-L1检测及相关生物标志物进展进行梳理，希望对临床实践做出帮助和指导。
中国NSCLC PD-L1检测共识分享
中国医科科学院肿瘤医院袁培医生将《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》和《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》要点进行讲解。PD-L1表达检测可作为伴随诊断指导PD-1/PD-L1单抗单药使用的治疗决策，也可以作为补充诊断协助筛选免疫获益人群。共识建议尽可能为所有具有免疫治疗机会的NSCLC患者提供PD-L1检测，推荐晚期NSCLC患者初诊时进行PD-L1检测，PD-L1检测和驱动基因检测同等重要。
组织标本是标准标本类型，不可获得时可尝试用细胞学蜡块标本检测，但是报告中应予以说明，原发灶和转移灶均可用于检测，避免用脱钙标本进行PD-L1检测。检测需要在有资质的实验室进行，需了解抗体克隆、判读细胞类型和阳性界值。建议根据不同PD-1/PD-L1抗体选择对应的PD-L1检测抗体克隆及相应检测平台。检测需要进行实验室内部和外部质控。
PD-L1表达具有瘤内异质性和瘤间异质性。应重视表达率最高的组织检测数值，建议尽可能用近期标本，如不可及，建议使用3年内标本。PD-L1表达还具有时间异质性，建议初诊时和更换治疗方案前均应进行PD-L1检测。目前NSCLC免疫治疗临床实践中最主要应用的生物标志物包括PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB），临床实践中，PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定（MSI）3个标志物相互独立，肺癌中高度MSI（MSI-H）非常少见。建议采用先测PD-L1再测TMB的策略，有条件者也可以同时检测PD-L1和TMB。其他标志物包括肿瘤浸润细胞（TILs），免疫治疗相关基因和肿瘤免疫微环境因素等，多种标志物联合检测有待前瞻性数据验证。
免疫治疗生物标志物研究进展
本环节由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院应建明教授主持，王志杰教授梳理了2021年欧洲肺癌大会（ELCC）和美国癌症研究协会（AACR）年会的免疫治疗标志物进展。探索免疫治疗的预测生物标志物是免疫治疗面临的巨大挑战之一。PD-L1是指南推荐级别最高的肺癌免疫治疗相关生物标志物，然而存在瘤内异质性、治疗改变PD-L1表达等问题，在标准化PD-L1检测的同时也在优化检测策略，包括可溶性PD-L1、循环肿瘤细胞（CTC）的PD-L1表达等。
高TMB和NSCLC免疫治疗良好获益显著相关，且存在独特的免疫表型，但其界值的选择和临床应用价值还需优化。PD-L1表达水平和Ⅲ期NSCLC同步放化疗后免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效预测作用未表现出显著相关性，还需大样本研究进一步探索。高TMB和NSCLC免疫治疗良好获益持续相关，且存在独特的免疫表型。CheckMate 9LA研究是ICI联合有限疗程化疗的研究，研究发现血TMB（bTMB）不能预测总生存（OS）。使用治疗标志物预测曲线确定bTMB阈值10 mut/Mb可能是最佳预测阈值。
早期肿瘤方面，CheckMate 816研究显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）的清除和病理完全缓解（pCR）率及长期预后可能相关。辅助治疗中，微小残留病灶（MRD）作为预测术后复发的生物标志物正被探索。MRD残留和复发风险相关，T细胞受体（TCR）克隆下降可能和主要疾病进展、复发风险及巩固性度伐利尤单抗治疗较差的无进展生存期（PFS）相关。MRD、ctDNA监测指导辅助治疗的前瞻性研究正在进行中。更多组学、PET/CT等影像学和构建评分系统预测ICI疗效具有潜力。
免疫耐药是治疗过程中的巨大问题。血液中肿瘤相关中性粒细胞亚型、CD10低密度中性粒细胞、ICI治疗前肿瘤生长率（TGR）在区分和预测超进展（HPD）中可能具有作用。
另外，基线中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）可预测免疫相关不良事件（irAE），基线初次免疫应答情况检测有助于预测irAE的发生。基线细胞因子水平、外周血单个核细胞免疫表型、EV-mRNA表型等可能有助于预测免疫相关肺炎。基于血浆蛋白组谱深度分析有助于irAE相关标志物的选择。更多标志物需要进行前瞻性验证。
巅峰对话：免疫治疗的精准之路
讨论环节由范云教授、应建明教授主持，复旦大学附属中山医院胡洁教授，上海交通大学附属胸科医院储天晴教授，上海市肺科医院武春燕教授共同参与讨论。
讨论1：一项真实世界研究显示PD-L1对于非鳞癌预测意义大于鳞癌，是否有必要根据组织学类型进行标志物检测区分？
各位教授发表观点，一致认为鳞癌和腺癌患者使用PD-L1都有获益，随机对照研究显示获益与组织学类型无关，NCCN和CSCO等指南也未建议对组织学类型进行区分，因此目前的临床实践中不根据组织学类型进行区分。不同组织学类型是否存在免疫相关基因的不同还不明确，可以进行PD-L1或其他生物标志物与鳞癌、非鳞癌的相关性可以进行探索性分析。临床实践中，对于PD-L1 TPS≥50，而患者PS评分较好，还是倾向于选择联合治疗。因为联合治疗能够让患者更多获益。而临床实践中，需要考虑可及性、便利性等多方问题，虽然PD-L1的检测已经是非常成熟的生物标志物，但仍需要慎重对待。
讨论2：如何看待TMB的作用？
TMB在2019.V1版NCCN指南中加入推荐，而2021.V1版删除。KEYNOTE-158研究显示高TMB肿瘤使用ICI治疗的ORR达到29%，显著优于低TMB的6.7%。胡洁教授认为TMB结论矛盾，bTMB和tTMB存在不一致。TMB可预测部分免疫获益，高TMB和PD-L1阳性的联合可能强烈预示免疫获益，使用去化疗方案更有信心。但是目前从规范的角度考虑，仍缺乏特别好的数据来支持TMB的应用，国内也缺乏相关的政策指导。储天晴教授认为TMB具有一定预测价值，例如针对双免疫的应用等可能会有一定的指导价值，但是影响因素较多，且无统一标准，所以实际应用有限。武春燕教授表示由于平台所限，很多医院无法开展TMB检测，而且TMB的检测方法，界值，临床相关性还存在争议，尤其目前PD-L1已经是较为成熟、检测方便的检测，临床应用已经有一定的指导意义，而TMB的检测在各大基因检测公司仍存在很多的差异，因此检测落地还有很长的路要走。应建明教授认为TMB还缺乏标准化，但是高PD-L1和高TMB可能预示免疫单药有效。对于免疫治疗，目前仍存在很多尚未解决、尚未了解清楚的领域，需要更多的探索。TMB的检测目前也确实存在限制，但随着独立医学实验室（LDT）政策的实性，将有助于生物标志物检测的规范化与临床实践的应用。
讨论3：免疫标志物的未来探索方向？
各位教授认为除了王志杰教授梳理的生物标志物外，肿瘤微环境（TME）等标志物也值得关注。应建明教授认为TME受到众多因素影响，单一因素局限性大，不同的患者免疫因素也存在不同，与靶向药物直接作用到肿瘤细胞不同，动态和联合检测可能具有更大潜力。目前针对生物标志物的探索很多，但在以企业为主导的生物标志物探索有可能受限于很多客观因素。储天晴教授认为发展单一普适的免疫预测生物标志物很难。目前为止PD-L1已经是相对普适的生物标志物，囿于免疫微环境的复杂性，生物标志物的动态、多维度分析更有意义，确实很难有单个并需要前瞻性研究验证。并应关注免疫治疗无效的患者，分析无效患者的标志物。武春燕教授在讨论中谈论到PD-L1 TPS≥50%的患者可以选择免疫单药治疗，但临床实践好像更倾向于选择免疫联合治疗。但免疫联合治疗后进行免疫单药治疗的评估存在影响。临床实践的案例中，患者经过治疗，病理检查发现细胞的变化并不简单，这需要临床注意。而对于免疫治疗的生物标志物，目前尚无可以超越PD-L1的生物标志物。胡洁教授也提到，临床数据显示，确实没有超越PD-L1的生物标志物，因此临床实践确实需要参考PD-L1的检测，也确实推荐患者进行PD-L1的检测。
会议最后，范云教授和应建明教授对本次巡讲进行总结，感谢各位讲者和讨论嘉宾的精心准备，临床和病理的激烈讨论为未来免疫治疗中PD-L1等标志物的检测应用给予很多启发和提示，虽然领航PD-L1共识在线巡讲系列结束，但是对于免疫治疗标记物的探索仍有很长的路要走，临床和病理需要继续精诚合作。
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排版编辑：Hannah