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2020年的统计数据显示，中国新发癌症人群中肺癌占比17.9%，排在第一位；2020年中国肺癌死亡人数71万，占比23.8%，在中国肺癌是男性第一高发癌症，近年来发病率一直呈现稳步上升趋势，死亡率也高居第一[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，在肺癌中占比超过80%，大多数肺癌患者在确诊时已经是晚期[2]。抗血管生成药物作为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一，为了详细阐述抗血管生成药物在NSCLC中的应用，医学界肿瘤频道邀请到安岳县人民医院谭祥教授结合《中国临床肿瘤学会（CSCO） NSCLC诊疗指南2020版》[3]以及国内外两项经典临床研究（以下简称“指南”）中的相关临床应用进行精彩解读。谭祥教授分享道：“当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：（1）靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体；
（2）靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；
（3）重组人血管内皮抑制素。
其中VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为成熟的血管靶向药物[4]。贝伐珠单抗是首个被批准应用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。此外，多靶点小分子TKI如安罗替尼，主要用于晚期NSCLC三线治疗。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%[2]。在过去几十年间，越来越多的证据显示肿瘤细胞生长需要新生血管维持[4]，而血管内皮生长因子（VEGF）能够改变肿瘤微环境，促肿瘤新生血管形成，导致组织压力升高，从而在调节乏氧状态和免疫抑制中均起到重要作用。同时，抗血管生成药物与化疗联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。”国内外两项III期临床试验证实贝伐珠单抗联合治疗惊艳疗效
众多研究数据证实贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC患者的治疗效果，其中ECOG 4599研究以及我国的BEYOND研究两项经典III期临床试验表明，含铂双药化疗联合贝伐珠单抗可以为晚期的非鳞NSCLC患者带来显著的疗效，尤其是无驱动基因突变的患者，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）均获得显著改善。ECOG 4599研究是贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究，该研究纳入了初治的IIIB、IV期或复发非鳞NSCLC患者878例，1:1随机接受CP方案（卡铂+紫杉醇）±贝伐珠单抗（15mg/kg)6个周期治疗，直到疾病进展（PD）。主要研究终点为OS，次要研究终点为ORR、PFS和缓解持续时间（DOR）以及安全性。研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组的OS为12.3个月，对比单纯化疗组的10.3个月，延长了2个月（P=0.003），达到主要研究终点。此外，预设分析显示，肺腺癌亚组患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的OS结果为14.2个月，相较单纯化疗组延长了3.9个月[5]。
图1.ECOG 4599研究 OS率曲线图
图2.ECOG 4599研究 PFS率曲线图
而另一项BEYOND研究，是在国内展开的III期临床研究，探索了贝伐珠单抗一线治疗中国NSCLC患者的疗效。该研究纳入了276例中国IIIB期/IV期初治非鳞NSCLC患者，1:1接受CP方案+贝伐珠单抗/安慰剂3周方案，直到疾病出现进展。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS和ORR。该研究结果显示，贝伐珠单抗联合CP方案较单纯化疗PFS延长2.7个月（9.2个月vs 6.5个月，HR=0.40，p<0.001），OS延长6.6个月（24.3个月vs 17.7个月，HR=0.68，p=0.0154）。[6]谭祥教授表示：“ECOG4599研究纳入的患者多为欧美人群，贝伐珠单抗联合治疗组对比单纯化疗组OS延长了2个月，而在国内开展的BEYOND研究纳入的多为中国患者，结果显示OS延长6.6个月，这也证明了贝伐珠抗联合化疗在中国患者中的疗效更为显著。”谭祥教授提到：“根据指南中的推荐情况来看，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗的治疗方案，已经成为了目前驱动基因阴性NSCLC患者的标准治疗方案。在一线治疗晚期驱动基因阴性的非鳞NSCLC、体力状况评分较好（PS=0-1）的患者中，含铂双药化疗+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗被指南作为I级推荐，且证据级别为1A类。对于晚期、转移性或复发性的NSCLC患者，贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。谭祥教授分享道：“抗血管生成药物是晚期NSCLC治疗非常重要的一部分，贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案疗效已经得到广泛循证的证实，但现实情况仍有大部分患者因经济状况、安全性顾虑等选择单纯化疗。临床应充分评估患者的基线情况，衡量患者的获益风险，为患者制定合理的方案。另一方面，随着近年治疗新方案的发展，为贝伐珠单抗的使用开拓了新思路，期待未来抗血管生成药物在NSCLC中更广泛的应用。”
肿瘤学硕士，资阳市安岳县急需紧缺高层次人才
四川省生物信息学会基层肿瘤学分会副会长
四川省肿瘤学会肺癌专委会委员
四川省医学会放射肿瘤学会生物放射肿瘤学组第一届委员
四川省抗癌协会肿瘤标志物专委会委员
四川|省老年医学会结直肠癌专委会委员
成都市抗癌协会肿瘤精准医学专委会委员
成都市抗癌协会肿瘤靶向与免疫治疗专委会委员
成都市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会委员
成都市抗癌协会放疗与免疫专委会委员
资阳市放射治疗质控专家
资阳市肿瘤专委会委员
参考资料：
[1].IRAC2020年全球癌症负担报告
[2].中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(12):1063-1077. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200918-00836.
[3].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020版
[4].Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic Cancer, 2013, 4(3):295-305.；
[5].Sandler Alan,Gray Robert,Perry Michael C et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.[J] .N Engl J Med, 2006, 355: 2542-50.
[6].Zhou Caicun,Wu Yi-Long,Chen Gongyan et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J Clin Oncol, 2015, 33: 2197-204.
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