*本文为「三联生活周刊」原创内容
当地时间3月8日，世卫组织总干事谭德塞表示，为纪念国际妇女节，世卫组织当天发起全新的全球应对乳腺癌倡议，预计到2040年，每年将乳腺癌死亡率降低2.5％，将挽救250万人的生命。目前，乳腺癌已成为全球最常见癌症。
治疗乳腺癌也并非易事，临床试验是抗癌药上市前的最后一关，需要一批批癌症患者以身试药。对许多晚期患者而言，这是他们最后的机会。有人因此成为幸运儿，更多人则因耐药性和毒副作用不得不退出，他们要继续寻找新的药物，但在层层的审批程序下，新的机会并不容易及时获得。
记者｜张从志
“你来太晚了！”医生的口吻已经说明了一切，但韩靖哲仍不愿朝最坏的方面设想。医生给了一张条子，让她留下电话号码，医生说要马上住院准备手术，但床位得等消息。她一眼就看到了上面的“CA”字样，学外语的她明白，这是“cancer”的缩写，就是癌症。“怎么可能？是不是搞错了？”每一个被癌症找上的人在得知不幸时几乎都会有这样的发问，有时问医生，有时只能问自己。韩靖哲平时很少生病，性格开朗乐观，不是一个多愁善感的人，家里的煤气罐，她一口气能扛上五楼。她从未想过有一天自己会得癌症。日期、天气、出门去医院的时间、坐的公交线路……确诊的这一天以极其精确的形式留在了韩靖哲的生命记忆里。2003年8月8日，周五，那天立秋，下着小雨，很凉快，她一个人起了个大早，5点多钟就出了门，坐108路从亚运村到了协和医院。医院6点半开始挂号，韩靖哲到的时候队伍已经绕着圈排了很长，她没挂到号，好在一个熟识的医生中午替她加了一个号。医生一看片子就知道情况十分严重，但他没有立即将病情和盘托出。后来韩靖哲知道，自己是乳腺癌晚期，肿瘤有7cm×7cm，鸡蛋那么大。那时，59岁的她正式退休才两年，天伦之乐的生活刚刚开始，“癌症”这个恐怖的字眼不由分说地飘入她的生活，在此后的十几年里，成为一道挥之不去的咒语。发现身体异样是在2003年5月，北京城因“非典”引发的恐慌仍未散去，韩靖哲不敢随便出门。5月到8月期间，癌细胞正在她体内不断分裂、再生，她毫无察觉。1992年，她在单位体检时被查出子宫肌瘤，为防止恶变摘除了子宫，她觉得身体的异样可能是手术的后遗症，从没想过任何与肿瘤有关的字眼。对她来说，肿瘤离自己的生活很遥远。事实上，乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，据世界卫生组织数据统计，2008年，全球女性乳腺癌新发病例高达138万，46万女性因此死亡。在中国，乳腺癌也已成为女性发病率最高的癌症。在目前的医学水平下，早期乳腺癌经过得当的治疗可以抑制乃至治愈，但韩靖哲这样的晚期乳腺癌患者，生存率会大打折扣。不过，在影像图里，她的肿瘤如今已消失不见，只有肿瘤曾经肆虐的地方仍残留着阴影。在医生看来，这是个不小的奇迹，源于她一次亲身试药的经历。2007年，韩靖哲加入了中国医学科学院肿瘤医院（以下称“医科院肿瘤医院”）的一个临床试验组，使用上代号为“HKI-272”的抗肿瘤新药。这是惠氏公司研发的一种靶向药，主要用于治疗HER-2阳性乳腺癌。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中最凶险的类型之一。据世界卫生组织统计，中国每年有16.9万名患者被新确诊为乳腺癌，其中，20%～30%的人群罹患的便是HER2阳性乳腺癌。“HKI-272”正在进行国际多中心I期试验，医科院肿瘤医院作为中方临床研究机构之一参与了这一项目，十几名晚期HER2阳性乳腺癌患者从该院入组，其中就包括韩靖哲。她所在的第二组使用的是赫赛汀（当时已经上市的靶向药）与“HKI-272”的联合治疗方案，以验证后者的辅助治疗效果。服药两个周期后，大部分患者肿瘤得到控制，经过一段时间的治疗，约80%的患者肿瘤缩小。现在十余年过去，当初同组的数名患者仍在组用药，而同期入组的国外其他患者或离世，或因耐性出组，试验组早已不复存在。这个结果甚至引起了研发药企的关注，他们不相信中国还有患者仍在生存，特意派人来稽查数据，结果发现这些患者的确很好地活了下来。其实，韩靖哲也曾一度徘徊在生死边缘。确诊后，她转到了医科院肿瘤医院，由于肿瘤太大不宜马上手术，她只能先住院化疗。化疗药物给身体带来的副作用异常强烈，恶心呕吐，吃不下饭。她一个人扛了过来。那时老伴还没退休，儿子儿媳工作也忙，家人请假来陪她，来了两次就被她轰回去了，大家工作压力大，请假又扣工资又扣奖金，老太太觉得犯不着为自己耽搁。1944出生的她经历了1949年后的一场场政治运动，风风雨雨，上山下乡，再艰苦的日子都过来了，她觉得自己扛得住。肿瘤医院里，人们会看到老太太一个人举着输液瓶去食堂打饭，化疗之后纵使没胃口，她也会强忍着咽下饭菜。韩靖哲告诉我，和肿瘤斗争不仅需要医药，更需要营养和意志。化疗了两个多月，肿瘤缩小，具备了手术条件。趁着手术还没开始，韩靖哲还把搬家的事给办了，她亲自去建材市场选购装修材料，一个人去监工，家中行李也是她一包包装好，一拖到新家客厅，包裹还未拆开，她就被推进了手术室。手术很顺利，肿瘤被切除，为了扫除残余的癌细胞，术后又进行了放疗，韩靖哲的病情稳定下来。这时她才知道，老伴在她确诊后不久也被查出恶性基底细胞癌，为了让她专心治疗，向她隐瞒了病情。两位老人都毕业于北京外国语大学，考上大学没多久碰上“文革”，在学校待了九年才毕业分配，做翻译出身的他们平时聚少离多，退休以后原本想能在一起安度晚年，不料坏消息一个接一个传来。一台手术完毕，另一台手术开始，恶性基底细胞癌偏良性，发生转移的可能性较低，老伴的手术很顺利，一家人悬着的心终于放了下来。韩靖哲没太多奢求，只盼望能多抱几年孙子，多陪陪家人。然而，癌细胞没有就此罢休。一年半后，2005年第三次复查时，韩靖哲的肿瘤被发现转移至肺部，给韩家又一次重击。对癌症患者而言，最可怕的情况莫过于发生转移，这意味着癌细胞再次挣脱人类医学手段的控制，以更加凶狠的态势向人体发动攻击。化疗、手术、放疗，人类目前针对癌症的三大治疗手段都宣告无效。面对再度袭来的癌细胞，留给她的似乎只有死路一条。“我真的无药可用了吗？”韩靖哲陷入绝境。这时，医生给她指向了另一条路——临床试验（Clinical Trial）。为了确定药物的疗效和安全性，新药往往需要在人体进行药物系统性研究，上市前一般须经过I、II、III期临床试验，其中I期临床主要是初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验；II期临床是治疗作用初步评价阶段；III期临床是治疗作用确证阶段。抗癌是一条在黑暗中摸索的道路，试药同样要面临许多未知的风险。但对于无路可退的癌症患者而言，试，就意味着机会。医生给韩靖哲推荐了当时正在进行临床试验的一款新药“埃博霉素（Epothilone）”。刚开始用后对肿瘤起到了很好的抑制效果，伴随而来的副作用却令她十分痛苦。手脚麻木，浑身关节疼痛，容易发烧，夏天还要穿棉裤棉袄，晚上睡觉盖两床被子，即使这样还会觉得冷。因无法忍受药物带来的副作用，第十个周期后，她只能退出试验组。后来，还留下了手脚麻木的后遗症，“摸东西像摸沙子一样”。面对肿瘤的步步紧逼，她选择继续试药。2007年，她被推荐到另一个临床试验组，但几个月后招募受试者，入组条件发生变化，乳腺癌晚期患者被拒之门外。无奈之下，医生让她去另一个代号为“HKI-272”的试验组，从头到脚检查一遍后，签下知情同意书后，韩靖哲被允许入组试药。药物、检查都是免费的，她也有权随时退出试验。入组以后，她每周五去医院输赫赛汀，每天口服试验药。因为刺激性强，她是在早餐吃一半的时候，再服下药物，试图减小对肠胃的刺激，但没用，腹痛腹泻依旧厉害，一天拉十几次，被折磨得虚弱不堪。为了避免其他药物干扰试验数据，受试者不能私自吃药止泻，医院倒是开了一种药，但根本止不住。对不良反应，她早有心理准备，幸运的是，新药的效果很快显现出来。55天后去医院做CT，肿瘤从1厘米缩小为0.3厘米，韩靖哲看到了希望，但不敢掉以轻心。她坚持服药，随着时间慢慢流逝，药物副作用也逐渐减弱，尽管还是会腹泻，但次数减少了很多，老人家笑称这反而有了减肥效果。一晃10年过去，试验药从一开始的胶囊换成了片剂，剂量也发生了变化，专利权几经倒手，从惠氏到美国彪马生物科技。2017年，HIK-272终于通过FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，其正式名称为“来那替尼”。作为第一期临床试验的参与者，韩靖哲成为它的最直接受益者，既拯救了自己，又为后来的患者用到新药做出了贡献。“一个新药从研发到走完临床试验上市，通常需要7年到10年的时间。对一名晚期癌症患者来说，如果对其他药物已经产生耐药性，你又没去参加试验，很难有机会等到新药上市。”临床研究促进公益基金秘书长李树婷告诉本刊。她是医科院肿瘤医院GCP（药物临床试验质量管理规范）中心办公室的原主任，2016年退休。韩靖哲参加的临床试验项目就是李树婷一手推动的。2007年他们与惠氏公司建立了早期研发中心（ECDC），并开展了多项国际多中心I期试验，而此前，国外肿瘤药进入国内一般是三期临床，如果等到三期入组试药，往往要滞后几年。这个时间，许多患者等不起。李树婷是国内第一批从事临床试验规范工作的医务工作者。她介绍，上世纪90年代，中国成为ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）的观察员国，从这时开始在临床研究方面主动与国际接轨。后来选取了10家医院进行临床试验规范性试点，医科院肿瘤医院是其中一家。李树婷当时还在门诊部当主任，因为英语比较好被院里选中来做GCP。她告诉我，自己那会也对临床试验规范没什么概念，只能硬着头皮上。临床试验工作的开展需要伦理委员会的参与，这在当时中国医学界还是个陌生的组织。1996年，医科院肿瘤医院组建伦理委员会时，国内没有相应的章程或文件可供参考，李树婷和同事通过翻译国外的材料，写出了自己的章程。此后的数十年里，中国的临床试验发展迅速，国内充足的病源和较低的试验成本吸引了罗氏、惠氏、辉瑞、阿斯利康等一批跨国医药巨头在华设立研发中心，开展临床试验项目。但在患者群体中，临床试验的认知度并不高。早年间，中国患者一听说“试验”两个字就脸色大变，认为说者不安好心，要自己去当小白鼠，就算自己愿意，家属也不干。为了找受试者，李树婷那时候只能一个个去讲解。“我们国家只有3%的癌症患者参加了临床试验，90%多的患者没有。”这个数字远低于欧美发达国家，李树婷说，这不仅是因为患者认知度较低，也与不同的试验机构之间缺乏消息沟通平台有关。很多试验项目招募不到合适的患者，而很多想参加的患者找不到合适的项目，这一错位失去的往往不只是试验机会，更是生存机会。2018年4月，韩靖哲的药被停了。自2011年，来那替尼的专利权被转卖给彪马生物科技后，药企方面已经多次给出终止试验，停止供药的信号。2017年，来那替尼获准上市后，仍在组试药的中国患者们已经预感到，断供随时可能发生。作为全球范围内硕果仅存的一期受试者，药已经成为她们生命中不可或缺的一部分，但如果自费购买，一年至少要十几万元，这对一个普通的工薪家庭来说实在是一笔不菲的开支。受试者希望继续供药，于情于理都没错。但药企的确有终止试验的权力，李树婷告诉我，如今临床试验已经完成，药物也已上市，停止供药也并不违规。除了药企利益，在试验中，患者的个人诉求也常常与科研目的产生矛盾。韩靖哲使用的来那替尼最典型的副作用是腹泻和手足综合征，对肝功能和心脏也会有损害。在试验方案中，为避免数据干扰，受试者不能私自服用其他药物，医院开的药止不住腹泻，受试者只能自己适应。而且，参加试验的头几年，韩靖哲每55天要去医院做核磁、CT、骨扫描等全套检查、化验，一年6次。她担心辐射太多，引起别的病变，曾向试验组提出少做几次，但没有获得回应。按照我国《药物临床试验质量管理规范》规定，临床试验的开展必须依循经过批准的试验方案，要调整必须经过审批，不能随意更改，试验人员也有不得已的苦衷。后来，韩靖哲见到李树婷时提及此事，在伦理委员会的推动下，定期检查才改为每半年一次。李树婷曾遇到过一个项目，试验药物对肿瘤抑制效果十分显著，但对患者肝功能损伤厉害。而对癌症患者而言，良好的肝功能对后续治疗非常重要，李树婷要求肝功能达到某种程度的损伤时立即停止用药，但医生不同意，因为“药一停，肿瘤就长起来了”。到底是先护肝，还是先对付肿瘤，这样的纠结常发生在试验过程中。李树婷说：“我是站在伦理委员会的角度，特别注重患者的安全，但医生是在和肿瘤抗争的第一线，尤其想把肿瘤给控制住。”一面是安全，一面是疗效，都事关受试者生命健康，如何平衡成为临床研究人员与伦理委员会之间经常面临的一个问题。“其实大家都是在和疾病斗争，不光是申办方、伦理委员会，还有研究者，我们都想让患者以最小的损伤获得最大收益。”试验过程中最害怕出现严重不良反应事件，但很多晚期病人已经面临无药可用的绝境，临床试验是他们最后的机会。李树婷告诉我，曾有受试者在用药不久后产生耐药性，一检查发现肿瘤进展，回去就自杀了，还有人坚持不愿意退组，跪下来求医生让他继续吃药。“现在有的试验是第一次检查病人肿瘤有进展后，如果医生认为患者临床上还能获益的话，会再让他吃一段时间，第二次检查如果还没有进展，就只能给他停药。”有些患者还会为了继续用药而隐瞒不良反应。“他忍着不说，就想继续用药，但是忍到最后问题太重了。”李树婷告诉我，有一次，她看见一个女孩走路姿势奇怪，轻手轻脚地，像是怕踩着什么，一问才知道是药物产生了副作用，损伤了手脚的末梢神经，手脚脱皮很严重，皮肤全没了，一伸出来看得见鲜红的肉。除了药物的副作用，很多癌症患者不愿参与临床试验的一个顾虑是害怕被分到安慰剂组，接受不到治疗不说还白白耽误了病情。李树婷解释称，在临床试验设计中，除非患者已经没有其他有效的治疗方案，才会使用安慰剂，否则不会单纯使用安慰剂。比如韩靖哲参加的试验，赫赛汀被证明是治疗HER2阳性偏晚期乳腺癌的有效药物，试验方案便采用的是联合用药的方式，对照组为赫赛汀加没有药物成分的辅料，而试验组为赫赛汀加来那替尼，即使是分到对照组，依然是当时已有的最有效的治疗方案。李树婷说：“肿瘤治疗本身是一个非常复杂的过程，没有什么药可以说百分之百有效，我们做试验的基本原则是假定药物无效，通过临床数据来证明它有效。” 与韩靖哲一起入组试药的病友大多已经去世。她算了一下，当时一共三个组，第一组还在用药的有三个，第三组9名受试者只剩一人，而她所在的第二组一共有7位受试者，现在还剩三人。她印象很深的是，第一次检查时，同组一位受试者是坐轮椅去的医院，她出现了骨转移，药物已经对她体内的癌细胞失效，没过多久她就退组了，很快人就走了。其实，大多数受试者都会因为耐药性，肿瘤复发或转移而不得不出组。在另一层现实里，更多人被严格的入组标准挡在了门外。尹强的母亲2011年被查出肺腺癌晚期，由于病情严重，已经错失了手术机会。化疗结束后，医生建议他给母亲吃靶向药，但对做科研工作的他而言，一年数十万元的药费太过昂贵。他曾想过让母亲入组试药，2012年，有一个特罗凯的靶向药临床试验组，2015年，又遇到PD-1的国产药临床试验，他觉得都不错，但母亲被排除在外。根据国家癌症中心2017年发布的最新数据，中国每年新增癌症患者达360多万，其中能参加临床试验的毕竟是少数。尹强走的是另一条路——购买印版（印度版）、孟版（孟加拉版）仿制药和原料药，在电影《我不是药神》中，这条抗癌道路引起了很多人的同情，同时也招来质疑。有评论指出，这本质上还是在侵害药企的知识产权，不利于肿瘤药的创新和研发。尹强不在乎这些，不过他知道，每次抗癌药话题引起关注后，紧随而来的就是收缩的用药环境，在他管理的患者群内，患者和家属每逢此时都会相互转告，加紧囤药。“迟来的正义也许是正义，但迟来的靶向药就是讽刺。”尹强对站在道德高地的言论不屑一顾，也不相信昂贵的靶向药真能纳入医保。他告诉我，这些患者的哲学就是活着，入组试药是为了活着，购买仿制药、原料药也是为了活着，殊途同归。曾经死磨硬泡之下，医生告诉他母亲只有8个月的时间。后来，还有半个月，母亲就跨越7个年头，他认为，这才是意义。疾病没有国界，但抗癌药有。国内药物研发能力不足已是众所周知的事实，而一款进口创新药要进入国内市场须经过重重审批。这一制度设计初衷本在于确保药物对本国公民的安全性，但实践过程中，它却成为患者延续生命的一大障碍，不仅推迟了患者获取药物的时间，也提高了药物成本。2007年发布的《药品注册管理办法》规定，新药临床试验审批的时间不得超过90天，但实际的数据显示，2014年，中国1.1类新药（即在国内外首次上市销售的化学合成药品）、3.1类新药（即已在国外上市销售但未在国内销售的制剂及其原料药）及6类新药（即已有国家药品标准的原料药或者制剂）申报临床试验的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。放在美国，申报者向FDA提出新药临床试验申请后，若30天内没有收到FDA做出暂停临床研究的决定，便意味着通过审批。
2018年4月24日，在江苏连云港开发区内的原创化学药创新中心I期临床试验中心，背后有两组数字被很多人拿来对比：2014年，中国食药监局机关行政编制为345人，而根据官方数据，在2013年，FDA仅药品与评估中心的员工就有3600余人。零氪科技首席临床运营官李丽平曾长期在CRO（合同研究组织，专门提供药物研发外部服务）工作，她介绍，美国的审批制度是“宽进严出”，对申请者的审查较为宽松，但一旦出现违法违规问题，惩罚极为严厉；中国则是“严进宽出”，申请者需提交大量的材料，且必须经过国家和省级药监管理部门的两级审批，获得批件后，方可进行临床试验。而且，尽管国家文件规定，临床试验项目只要获得牵头单位的伦理委员会通过，其他参与机构可以直接通过，但在具体执行中，试验项目仍要一家家医院提交审查。
冗长的审批程序大大拉长了药物上市的战线，很多癌症患者在新药上市前已经抱憾而终。2017年6月20日，国务院常务会议确定，将有序加快境外已上市新药在境内上市审批。这对癌症患者而言是一个好消息。不过，国内临床试验中存在的问题远非一纸文件即可改观。目前，大部分临床试验在大城市的三甲医院进行，负责医生往往是医院的主任医师——他们权高位重，但是医院最忙的一群人，能分配给患者或受试者的时间少得可怜，更难以要求他们亲自把关试验的进展。而这只是医疗体系之痼疾在临床试验中的一重投射。李树婷去美国考察时曾到一家医院的临床试验中心，独立宽敞的办公区，100多名工作人员，可人家一年做的试验项目才20多个，反观自己带领的GCP中心，她打趣说只能算三个半工作人员，小小的一间办公室，人多了都没处站，而她退休那年，中心手头有524个临床项目。“没法比，人家做得特别专业，特别精细，我们就这么几个人。”她曾向国家药监部门的朋友直言不讳地“建议”：“你们要是去一线临床待一待，看看患者们的眼睛，就知道新药的研发和试验多么重要。”这不是玩笑之言，在临床试验一线工作20多年里，她接待过无数找上门来的患者，他们希望用到新药，但并不是每一个都能立刻入组试药。李树婷只能让他们留下电话，回家等消息，但往往最后电话打过去，人已经不在了。如今，与癌细胞抗争了17年后，韩靖哲已经从日常的柴米油盐中找到了另一种与肿瘤共处的方式。已70多岁高龄的她，每天上午仍要一个人从小区走到菜场，买完菜后再步行回去，15分钟里，一个人默默地走，没有人能看出她曾与癌细胞殊死搏斗。但是，医生不敢断言韩靖哲获得了最终的胜利，或许癌细胞只是沉睡了17年，是否会、何时会卷土重来，人类目前的医学水平尚无力左右。如果这一天真的到来，我们无法保证还有另一道药物构筑的防线可供抵挡。
