神经综述：进展性卒中的临床诊疗进展
进展性卒中是严重危及患者生命、影响临床预后的一类脑卒中，是脑梗死死亡率增高的主要原因之一。在临床工作中，往往因对该类疾病的认识不足，容易导致诊断及治疗的延迟。因此，对于进展性卒中的早期预测、诊断及治疗有着重要的临床意义。近年来，随着影像学的快速进步及几项大样本临床试验结果的公布，对进展性卒中的临床诊治有了新的进展。本文从进展性卒中的概念、危险因素、早期预测及诊断、预防及治疗方面进行系统综述。
目前进展性卒中尚无国内外统一的定义或诊断标准。在国内外的研究及报道中，采用的相关概念包括进展性卒中、卒中进展、早期神经系统功能恶化(END)、早期复发缺血性卒中(ERIS)等。主要的分歧在于进展时间窗及病情进展严重度的界定。目前采用较多的诊断主要包括2004年欧洲进展性卒中工作组提出的进展性卒中诊断标准：建议采用斯堪的那维亚评分(SSS)对神经功能缺失进行评估，对于意识水平、上下肢活动、眼球运动连续评分改变>2分或语言评分改变>3分的患者认为存在进展性卒中，3d内进展的称为早发进展性卒中，3-7d内进展的称为晚发进展性卒中。END一般定义为在卒中发生48h或72h内，NIHSS增加2分或4分以上。在选择评分量表时，SSS评分相对于NIHSS评分简单，易于掌握，而简化的标准卒中护士观察表(SNOBS)便于护士进行判断病情进展。在实际工作中，很多研究者采用各自的标准，甚至诊断模糊化。因此，统一的定义及诊断标准仍需要尽快建立。
2.1 进展性卒中的危险因素 从目前的研究结果来看，所有的脑血管病危险因素均是进展性卒中的危险因素，包括年龄、肥胖、高血压、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、高纤维蛋白原血症、低灌注状态等，且发病时危险因素的控制情况与卒中进展相关。其次，发病时NIHSS评分高、感染、发热、营养不良或其他并发症均是进展性卒中的危险因素。最近国内颅内动脉粥样硬化研究组对1996例卒中患者进行卒中进展危险因素分析发现，肺炎、分水岭梗死、基底动脉狭窄或闭锁是进展性卒中独立的危险因素。第三，发病时的血生化免疫指标及影像学改变情况与卒中进展相关。目前多数研究显示，在卒中早期炎症反应指标如C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF等的升高与卒中进展有关，但结果仍不一致。Seo等的研究发现，发病时CRP水平升高与END相关。而Krarup等的研究表明，血D2聚体、凝血酶原及CRP水平与卒中进展无关。最近，Kehoe等发现，脯氨酸脱羧酶活性下降与卒中NIHSS评分及进展相关，特别是在发病24h 内下降。但各项血液生化指标在实际应用中的价值有限，主要是由于检验指标受患者基础疾病及并发症的影响较大，且特异性不高，随着影像学技术的进步，神经影像学在早期评估进展性卒中的价值越来越明显。
2.2 神经影像学在早期评估及治疗中的价值 相对于血生化指标结果，神经影像学检查结果更直观、更及时，对于疾病的诊断及治疗评估有不可替代的价值。首先，影像学结果可以明确判读梗死部位、大小及演变情况，这些结果均可能预示进展性卒中的发生。发病12h内头颅CT扫描显示局部低密度影、大脑中动脉高密度征是END的独立预测因子。DWI可超早期明确脑梗死病灶部位及大小，有助于识别卒中进展的潜在高危患者。研究表明，脑梗死部位是进展性卒中独立危险因素。一般来说，皮质下及放射冠区梗死进展性卒中发病率更高，可能由于深穿支动脉闭塞后缺乏侧支循环供血，导致梗死范围的扩大。由于分水岭梗死常为多发性梗死，伴有严重的大动脉狭窄，在发病早期病情常进展，血流动力学障碍及微栓子形成可能是其进展的机制，这在内分水岭梗死患者中最常见，因此，早期DWI成像显示分水岭区散在病灶，有助于预测进展性卒中的发生。对于皮质下或脑干梗死，梗死面积大小是卒中进展独立危险因素。在治疗的过程中影像学复查的结果，有助于早期判断脑水肿的形成及是否并发出血，对于卒中进展治疗的调整有着重要作用。其次，影像学动脉硬化斑块及血管成像诊断，可以在预示疾病演变及为早期血管再通提供帮助。随着血管成像技术的进步，包括颈部血管彩超、TCD、CTA、MRA及DSA的应用，可以在发病前后清晰的显示颅内外血管狭窄情况及探测微栓子形成情况，发现周围血管代偿情况，对于疾病严重程度及预后有重要提示意义。研究表明，血管超声检测到的颈内动脉或近端大脑中动脉闭塞是进展性卒中独立危险因素。Jeong等研究发现，责任动脉的粥样硬化及分支动脉梗死是单发皮质下小梗死早期病情进展的危险因素，而白质高信号、陈旧性腔梗及微出血与卒中进展无关。Lim等采用高分辨率MRI监测基底动脉斑块形成发现，基底动脉斑块形成与脑桥梗死后运动障碍进展存在密切关系，提示高分辨率MRI可以用于早期脑桥梗死进展的预测。TCD、血管超声可床旁检查，具有方便及无创性的优点，而CTA、DSA 可提供更为精确的大血管病变信息，为早期血管内干预提供支持。第三，特殊的影像学成像技术可以预示卒中病理生理过程，为超早期治疗奠定基础。弥散-灌注的不匹配(DPM)可明确提示缺血半暗带的存在，可以为早期溶栓治疗提供客观依据，DPM亦可预测再灌注治疗后的疗效。研究表明，DPM不匹配程度越大，从再灌注治疗中的获益也就越大，而DPM亦被证明是END独立的危险因素。而近期的多中心回顾性研究表明，基于灌注成像的血管内再灌注治疗可以明显提高前循环梗死的治疗效果，临床与DWI不匹配(CDM) 指定入院时NIHSS评分>8分，但DWI显示缺血体积<25ml。研究提示，CDM可能预测前循环梗死的早期神经功能恶化，为前循环梗死END最重要的危险因素。总之，影像学技术在诊断及治疗进展性卒中的价值越来越明显。
进展性卒中的出现多数时候不可避免，但在诊治的过程中，及时准确的评估病情，预测可能出现的疾病进展，并且超早期治疗能起到延缓疾病进展、改善进展性卒中预后的作用。首先，要避免医源性加重因素，主要在于疾病的超早期必须保持脑灌注，避免过度降血压、脱水、扩血管治疗；其次，预防后积极处理并发症，特别是卒中后肺炎的治疗及营养支持治疗，规范卒中诊治流程，对于急性卒中患者，尽早完成相关检查，采取合适治疗，对病情变化的及时评估，根据病情尽早调整治疗；第三，对于颈内动脉严重狭窄的患者，导致恶性卒中或进展性卒中可能性大，可在卒中发病前选择性采用颈内动脉剥脱术或颅内支架植入术，可有效预防卒中的复发。
4.1 溶栓治疗 在溶栓时间窗内有溶栓适应征的患者，尽可能选择溶栓治疗，特别是灌注成像结果显示缺血半暗带存在的情况下。对于已经出现的进展性卒中患者，没有证据显示溶栓可以改善预后。
4.2 抗血小板、抗凝治疗 低分子肝素由于其安全性高，且抗凝活性及生物利用度高，在进展性卒中的治疗中得到广泛应用。研究表明，发病24h内至10d内应用低分子肝素，可以减少早期神经功能恶化的发生率，特别是在后循环梗死中更显著。但最近的一项缺血性卒中肝素治疗荟萃分析结果表明，对血栓栓塞事件的风险较高或出血事件风险较低时使用肝素治疗并未获益，该研究推荐相关指南适当修改卒中治疗中常规或选择性使用肝素的规定。在瑞典，对于进展性卒中肝素的使用率已从2001年的7.5%下降到2008年的1.6%。对于进展性卒中患者，目前仍建议采用阿司匹林或联合氯吡格雷进行抗血小板治疗。近年来亦有采用新型抗血小板药物替罗非班治疗进展性卒中的报告，但仅在小血管闭塞的进展性卒中中显示出疗效。而对于血管内治疗的卒中患者联合应用替罗非班增加出血风险，且不能改善再通率。
4.3 神经保护药物 2013年，Stroke杂志上一篇大型荟萃分析结果表明，在急性卒中起病时的他汀治疗可改善卒中预后。同年，美国卒中指南中明确推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗，他汀的神经保护作用得到公认。目前在应用的神经保护药物还包括氧自由基清除剂、钙离子拮抗剂及神经生长因子，但均缺乏大样本随机对照试验的支持。
4.4 血管内治疗 对于大动脉闭塞的急性卒中患者，机械取栓技术的发展给重症卒中患者带来了新的希望。一直以来，血管内治疗相对于静脉溶栓的优势价值一直未得到证实。但2015年新英格兰医学杂志发表的一项大型前瞻性随机对照试验的结果表明，发病6h内的前循环动脉闭塞患者，可以静脉溶栓后继续给予血管内治疗，联合治疗组在90d mRS评分上优于单独溶栓组，且安全性无差异。由于该项试验显示获益，另两项有关取栓装置的试验提前中止。因此，对于大动脉闭塞的重症脑卒中患者，血管内治疗有很好的应用前景，但目前尚无时间窗之外的血管内治疗获益的证据。
4.5 其他治疗 低灌注引起的分水岭梗死应给予扩容治疗，增加脑血流量，维持血压水平。对于大面积脑梗死，严重脑水肿往往是导致卒中进展的重要因素，因此建议在发病24h后使用脱水剂，并持续使用7-10d。对于严重脑水肿、中线偏移或脑疝形成的患者，根据病情可采用去骨瓣减压手术，可降低死亡率。
总之，进展性卒中是急性脑梗死中较常见的一类疾病，近年来，进展性卒中的诊断及治疗均有较大进展。在临床工作中应加强学习，高度重视，及时观察病情，结合神经系统体征及影像学检查结果，及时采取合理的综合治疗方式，降低死亡率及改善远期预后。
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临床神经病学杂志 2017年2月第30卷第1期
作者：房文菊（安徽省滁州市来安县人民医院神经内科） 龚亮 谢春明（东南大学附属中大医院神经内科）
