膀胱癌免疫治疗！Opdivo(纳武利尤单抗)辅助治疗肌肉浸润性尿路上皮癌(MIUC)显著延长无病生存期!
膀胱癌（图片来源-medscape.com）
2021年06月21日讯 /生物谷BIOON/ --近日，评估百时美施贵宝（BMS）抗PD-1疗法Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）辅助治疗肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）的关键3期CheckMate-274研究（NCT02632409）的数据发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示：在已接受手术切除的高危MIUC患者中，无论PD-L1表达水平如何，与安慰剂相比，Opdivo辅助治疗显著延长了无病生存期（DFS）。该研究中，Opdivo总体耐受性良好，其安全性与先前报道的实体瘤患者中Opdivo研究一致。结果详见：Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma。
目前，Opdivo作为辅助（术后）疗法治疗根治手术后高危MIUC患者的申请正在接受美国、欧盟、日本监管机构的审查。如果获得批准，Opdivo将成为治疗MIUC的第一个辅助免疫治疗方案。
MIUC患者常接受大手术切除膀胱，作为一种挽救生命的措施，但其癌症复发的概率仍在50%左右。CheckMate-274研究显示，在所有随机患者中，Opdivo治疗组DFS几乎是安慰剂组的2倍。基于该研究开创性的无病生存结果，Opdivo有潜力改变MIUC的治疗现状，并帮助解决手术后对有效、可耐受治疗方案的迫切需求。
CheckMate-274是一项随机、双盲、多中心3期研究，在根治性手术后高复发风险MIUC患者中开展，评估了Opdivo对比安慰剂用于术后辅助治疗的疗效和安全性。试验中，共709例患者以1:1的比例随机分组，接受Opdivo（240mg，静脉输注；n=353）或安慰剂（n=356）治疗，每2周一次，至多1年。在手术前接受过顺铂新辅助（术前）化疗的患者，被允许纳入试验。主要终点是所有随机患者（即意向治疗人群，ITT）和肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。该试验的一个次要终点是非尿路上皮无复发生存期（NUTRFS，即：患者在膀胱、输尿管或肾盂以外无疾病复发的生存时间）。
结果显示，研究达到了主要终点：（1）在所有随机患者（ITT）中，Opdivo治疗组与安慰剂组相比中位PFS延长近一倍（20.8个月[95%CI:16.5-27.6] vs 10.8个月[95%CI:8.3-13.9]），2组在6个月时存活且无复发的患者比例分别为74.9%、60.3%（HR=0.70；98.22%CI:0.55-0.90，p＜0.001）。（2）在肿瘤表达PD-L1≥1%的患者中，2组在6个月时存活且无复发的患者比例分别为74.5%、55.7%（HR=0.55，98.72%CI:0.35-0.85，p＜0.001）。
CheckMate 274研究：DFS结果（点击图片，查看大图）
该研究也达到了次要终点：在所有随机患者（ITT）中，Opdivo治疗组患者的中位NUTRFS为22.9个月（95%CI:19.2-33.4）、安慰剂组中位NUTRFS为13.7个月（95%CI:8.4-20.3），2组在6个月时存活且无尿路外复发的患者比例分别为77.0%、62.7%（HR=0.72；95%CI:0.59-0.89）。在肿瘤表达PD-L1≥1%的患者中，2组在6个月时存活且无尿路外复发的患者比例分别为75.3%、56.7%（HR=0.55，95%CI:0.39-0.79）。
在2个试验人群中，Opdivo治疗组的无远处转移生存期（DMFS）相比安慰剂组也更长。在所有随机患者（ITT）中，Opdivo治疗组中位DMFS为40.5个月（95%CI:22.4-NE[无法估计]），安慰剂组为29.5个月（95%CI:16.7-NE），2组6个月时存活且无远处转移的患者比例分别为82.5%、69.8%（远处转移或死亡危险比[HR]=0.75；95%CI:0.59-0.94）。在肿瘤表达PD-L1≥1%的患者中，2组在6个月时存活且无远处转移的患者比例分别为78.7%、65.7%（HR=0.61，95%CI:0.42-0.90）。
该研究中，Opdivo治疗组有17.9%、安慰剂组有7.2%的患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAE）。Opdivo治疗组有2例患者发生治疗相关死亡，原因为肺炎。
CheckMate 274研究：NUTRFS结果（点击图片，查看大图）
膀胱癌是全球第十大最常见癌症，每年约有55万新病例确诊，约有20万人死亡。尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，约占所有病例的90～95%。肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）是一种已扩散到膀胱、输尿管或肾盂的肌肉中的UC。约25%的膀胱癌新病例被诊断为肌肉浸润性疾病，与非肌肉浸润性尿路上皮癌（non-MIUC）相比预后更差。
大多数UC在早期阶段确诊，早期治疗MIUC的目的是降低疾病复发或扩散到身体其他部位的风险。但复发率和疾病进展率很高，超过50%的MIUC患者在根治性手术后会经历疾病复发，需要更多的术后治疗选择。对于复发为转移性UC的患者预后很差，经系统治疗后的中位总生存期约为12-14个月。
值得一提的是，CheckMate-274是第一个3期试验，显示在根治性手术后有高复发风险的MIUC患者中，一种免疫疗法用于辅助（术后）治疗降低了疾病复发风险。通过将免疫治疗转移到癌症的早期阶段，有机会中断病程，减少复发，并为患者带来更好的预后。
截止目前，以Opdivo为基础的治疗方案，已在4项治疗早期癌症的3期临床试验中显示出疗效，包括辅助（术后）治疗膀胱癌（CheckMate-274）、黑色素瘤（CheckMate-238）、食管/胃食管交界处癌（CheckMate-577）、非小细胞肺癌（CheckMate-816）。
Opdivo属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，Opdivo已成为多种类型癌症的基础疗法。
在中国，Opdivo（欧狄沃）于2018年6月获批上市，成为中国市场首个获批的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，其当前已获批的3个肿瘤适应症包括：（1）非小细胞肺癌（NSCLC）；（2）头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）；（3）胃或胃食管连接部腺癌。（生物谷Bioon.com）
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