NK细胞疗法加K药，低毒增效靠不靠谱？
顶级医学期刊JCI发表了一项来自广州复大医院的同种异体过继NK细胞疗法联合K药（帕博利珠单抗）的随机对照II期临床研究。
研究结果显示：同种异体过继NK细胞疗法联合K药二线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌患者，相比单药K药，客观缓解率、无进展生存期及总生存期均显著提高，而不良反应则没有明显增加。
那什么是NK细胞，同种异体过继NK细胞疗法是如何施行的呢？又如何与K药联合呢？今天我们就来了解这项研究。
注：同种异体，即非患者本人的人类细胞或组织
NK细胞，人体的第一道防线
NK（Natural Killer）细胞，即自然杀伤细胞与T细胞、B细胞并称人体三大免疫细胞，NK细胞和T细胞都是具有杀伤能力的免疫细胞，而B细胞则负责制造抗体。NK细胞不同于T细胞，不需要特定抗原预先激活就可以发挥细胞毒性作用，因此反应迅速，是人体对付感染和癌细胞的第一道防线。
那么NK细胞又是如何识别“坏分子”的呢？ 原来NK细胞会攻击表面缺乏MHC I类分子的细胞，而这正是不少肿瘤细胞降低自身抗原性，逃避免疫监视的手段之一，可以说NK细胞和T细胞是相辅相成。
但是肿瘤既然能产生、发展甚至远处转移，它肯定是有办法突破NK细胞这道防线，比如肿瘤细胞可以表达特定HLA（人类白细胞抗原）配体，与NK细胞表面特定的抑制性受体（KIR，或称杀伤细胞免疫球蛋白样受体）结合就起到抑制NK细胞的作用。
此外肿瘤细胞也会表达PD-L1与NK细胞表面的PD-1结合，同样会抑制NK细胞的活性。基于此，如果我们选择KIR与患者的HLA配体不匹配的健康志愿者作为供体，提供健康的NK细胞，体外扩增之后输注给患者，就能一定程度避免肿瘤对NK细胞的抑制，恢复NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，再加上PD-1单抗阻断PD-L1对NK细胞的抑制，则更是如虎添翼了。
为了验证上述设想，研究人员进行了同种异体过继NK细胞疗法联合K药的II期临床研究。
图一 K药阻断PD-L1和PD-1结合可增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用
同种异体过继NK细胞疗法如何联合K药？
研究最终纳入109例先前接受过一线（初始）治疗的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者，随机分为联合治疗组（A组，55例）和单药组（B组，54例）。
两组基线特征相似，多数为现在或曾经吸烟者，既有非鳞癌也有鳞癌，也有少量EGFR/ALK阳性患者。
图二 A组、B组患者的基线临床特征以及A组内接受1个疗程和多个疗程NK细胞输注患者的基线临床特征
A组患者在接受K药治疗（10mg/kg，每隔21天一次）的基础上接受1-3个疗程同种异体NK细胞输注，1个NK细胞输注疗程包含2个周期共28天，每周期14天，2个周期总计进行6次NK细胞输注，具体为在第12、13和14天（第一周期）和第26、27和28天（第二周期）进行NK细胞输注。
B组患者则接受K药单药治疗，剂量为10mg/kg，每隔21天一次。
图三 A为患者筛选和分组流程，B为治疗方案，红色箭头表示从供体外周血筛选NK细胞，绿色箭头表示输注K药，蓝色箭头表示输注NK细胞
联合治疗疗效显著
A组的客观缓解率达36.4%，而B组为18.5%，两组患者的中位肿瘤最大横向直径（MTD）在治疗前无显著差异，但治疗后A组患者的中位MTD显著降低，说明联合治疗的肿瘤缓解程度更大。
此外A组患者治疗后CEA、Cyfra21-1、CA125这些肿瘤标志物以及循环肿瘤细胞（CTC）相比B组下降更为明显。
图四 患者疗效评价，A组患者部分缓解率显著高于B组，A组患者的疾病进展率也显著低于B组
A组患者中位无进展生存期为6.5个月，B组为4.3个月，A组显著延长。A组PD-L1≥50%的患者中位无进展生存期为7个月，相比B组同类患者也显著延长。
A组接受1个疗程NK细胞输注和多个疗程NK细胞输注的患者中位无进展生存期无显著差异。
图五 无进展生存期曲线和亚组获益分析，各亚组均有无进展生存期获益
A组患者的中位总生存期为15.5个月，B组患者为13.3个月，A组显著延长，A组PD-L1≥50%的患者中位总生存期为17个月，相比B组同类患者也显著延长。
A组接受多个疗程NK细胞输注的患者中位总生存期达18.5个月，显著优于接受1个疗程NK细胞输注患者13.5个月的中位总生存期。
图六 总生存期曲线和亚组获益分析，各亚组均有总生存获益
联合治疗相比单药K药显著提高了疗效，那这是不是输注的NK细胞发挥作用呢？
研究人员也对患者治疗前后各种淋巴细胞数量和相关细胞因子浓度进行了检测，治疗前两组患者各种淋巴细胞数量和相关细胞因子浓度并无显著差异，但是A组患者在治疗后各种淋巴细胞数量相比B组增加更多，尤其是NK细胞显著增加，A组患者相关细胞因子浓度相比B组提高也更显著。这些都说明输注的NK细胞在起作用。
图七 A为两组淋巴细胞数量治疗前后变化，B为两组相关细胞因子浓度治疗前后变化
联合治疗安全性好
联合治疗耐受性良好，先前的研究证实NK细胞输注没有严重的不良反应，不良反应应该归因于K药。
A组的不良反应发生率为60%，B组为57.4%，无显著差异，不良反应主要是温和的1/2级，没有4级致死性不良反应，对症治疗后所有症状均得到缓解。2例患者（1.8％）停止了K药治疗。
图八 两组常见不良反应比例
NK细胞疗法潜力显现，仍需更多研究
这项研究结果显示同种异体过继NK细胞疗法联合K药相比单药K药可提高疗效，有趣的是我们看到联合治疗组相比单药组的中位生存期和中位总生存期均为延长2个多月，这2个多月正好是输注NK细胞的时间。
同时我们可以看到联合治疗组的无进展生存期曲线和总生存期曲线下降的斜率和单药治疗组很相似，此外联合治疗组中接受多疗程NK细胞输注的患者总生存期相比只接受1个疗程的患者显著延长，这些是否说明需要延长NK细胞输注疗程才能进一步提高生存获益呢？这仍需要更多的研究。
这项研究也纳入了EGFR/ALK阳性患者，这些患者总体的中位无进展生存期和总生存期分别为3.1个月和9.7个月，远低于其他亚组的患者，当然这个研究纳入的EGFR/ALK阳性患者数量很少，需要更大样本量的研究。