百时美施贵宝PD-1+LAG-3联合疗法首个III期研究成功
3月25日，BMS宣布II/III期RELATIVITY-047 研究的初步结果，固定剂量的relatlimab（LAG-3单抗）+Opdivo（PD-1单抗）联合疗法一线治疗转移性或不可手术切除黑色素瘤相比单独使用Opdivo可使患者的无进展生存期（PFS）得到显著改善，到了主要终点。研究随访仍在进行中，次要终点OS数据尚未成熟。安全性方面，该联合疗法耐受性良好，两组患者中均未发现任何预期外的安全性事件。
这是LAG-3单抗药物的首个III期研究结果。RELATIVITY-047研究采用随机、双盲设计，评估固定剂量 relatlimab 160mg和Opdivo 480mg组合相比Opdivo的疗效和安全性差异。试验共纳入714例，按1:1分组，每4周给药1次，直至疾病复发、出现不可耐受毒性或退出研究。研究的详细数据将在不久后的医学会议上公布，BMS也将就此与监管机构讨论。
LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG-3可通过和MHC II分子的结合，使得T细胞的肿瘤杀伤活性降低。同时，LAG-3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除T细胞的免疫抑制，增强机体免疫应答。
在癌症等慢性疾病中，PD-1和LAG-3的上调会使免疫系统受到抑制，T细胞会进行性耗竭。PD-1和LAG-3信号虽然都是对T细胞起抑制作用，但是这是两条不同的细胞信号通路，可能是协同加速T细胞耗竭。联合使用PD-1抗体和LAG-3抗体则有望更彻底地解除机体免疫抑制，实现更好的抗肿瘤效果。
BMS此前曾公布过每2周1次Relatlimab 80mg+Opdivo 240mg在55例PD-1/PD-L1抗体治疗失败或耐药的恶性黑色素瘤患者的小规模临床试验的数据。结果显示：48例疗效可评估的患者中，6例患者肿瘤明显缩小，有效率为12.5%；对于LAG-3表达量大于1%的25例患者来说，有效率20%；对于LAG-3表达量小于1%的患者，有效率只有7.1%。
免疫检查点抑制剂单独使用或者与其他药物联用已经变革性地改善了黑色素瘤患者的生存率，如果与作用机制互补的信号通路抑制剂联用，还可能会使更多人实现更大获益。relatlimab（LAG-3单抗）+Opdivo（PD-1单抗）这样的组合治疗策略进一步证实了增强免疫系统应答可以更好改善患者的临床结局。
Relatlimab是BMS在CTLA-4、PD-1之后开发的第3个具有完全不同作用机制的免疫检查点抑制剂，目前还在开发肝癌、胃癌和血液肿瘤的适应症。国内目前布局开发的LAG-3靶点项目已经有18个之多，包括单抗和双抗等药物类型。