PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

本文来源：国际免疫学杂志, 2021,44(3) : 312-317.

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2021.03.014

本文引用：杨长江, 申占龙, 叶颖江, 等.  PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展 [J] .

摘要

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子，阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用，是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿瘤细胞中PD-L1的表达可能影响抗PD-1/PD-L1治疗的临床疗效。因此，了解PD-L1表达调控的分子机制有助于指导PD-1/PD-L1相关免疫检查点抑制剂在临床中的应用。PD-L1的表达调控涉及染色质和基因组的改变、转录及转录后调控、翻译水平调控和翻译后修饰等。此外，肿瘤微环境中的多种因素也可以诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达。文章系统地讨论了肿瘤中PD-L1调控的机制，并分析了其对于肿瘤免疫治疗的意义。

活化T细胞表面表达的程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配体程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)是调节T细胞活性的主要方式。正常生理状况下，PD-1/PD-L1抑制性共刺激信号的主要作用是防止T细胞不受控制地过度活化攻击正常细胞。不同类型肿瘤细胞表面表达高水平的PD-L1，这些过度表达的PD-L1通过PD-1/PD-L1信号途径诱导T细胞衰竭，使肿瘤细胞逃避T细胞免疫攻击，直接影响肿瘤患者的治疗效果及临床预后。PD-1/PD-L1通路阻断剂，包括PD-1单克隆抗体(纳武单抗nivolumab,帕博丽珠单抗pembrolizumab，西米单抗cemiplimab)以及PD-L1单克隆抗体(阿特珠单抗atezolizumab,阿维鲁单抗avelumab,德瓦鲁单抗durvalumab)是包括黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌以及血液系统肿瘤在内的多种肿瘤免疫治疗的重要靶向药物，这些药物通过阻断PD-1/PD-L1信号轴重新激活肿瘤免疫微环境中的耗竭T细胞，促进对肿瘤细胞的杀伤功能，恢复机体的抗肿瘤免疫。目前，PD-L1已经成为肿瘤学研究的重要分子。PD-L1在肿瘤中的表达受多种因素的影响，了解PD-L1表达调控的机制对于进一步提高PD-1/PD-L1靶向治疗的效果具有重要意义。

一、染色质改变与PD-L1表达密切相关

PD-L1由CD274基因编码，该基因位于染色体9p24.1上，该区域染色质结构和性质的改变直接影响基因的表达，包括染色质修饰和染色质重排等。染色质修饰如组蛋白乙酰化、甲基化等是引起PD-L1表达改变的重要原因。Woods等^[1]发现组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)抑制剂处理黑色素瘤细胞系可以导致PD-L1基因上游组蛋白乙酰化水平上调，增强PD-L1的表达，同时HDAC抑制剂还可以增强PD-1检查点阻断药物的疗效，因此联合应用HDAC抑制剂和抗PD-1药物可能是一种新的协同治疗策略。溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extra terminal domain，BET)蛋白家族是组蛋白乙酰化的'阅读器'，可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，进一步招募转录因子、染色质调节相关蛋白等，调控基因转录和染色质重塑。BET蛋白家族成员BRD4可以与CD274启动子和增强子区的乙酰化组蛋白H3K27Ac结合并促进PD-L1的表达。BRD4基因敲除或使用BRD4抑制剂可降低肿瘤中PD-L1的表达^[2]。除乙酰化外，组蛋白甲基化也可以调节PD-L1的表达。Lu等^[3]发现组蛋白H3K4三甲基化(H3K4me3)在胰腺肿瘤细胞CD274启动子区富集。组蛋白甲基转移酶MLL1直接与CD274启动子结合，催化H3K4me3，激活肿瘤细胞PD-L1转录。抑制或沉默MLL1可降低CD274启动子的H3K4me3水平和肿瘤细胞PD-L1表达。MLL1抑制剂联合抗PD-L1或抗PD-1抗体免疫治疗可以有效地抑制胰腺肿瘤的生长。除染色质修饰外，Ota等^[4]报道了涉及间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)和棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)的染色质重排在非小细胞肺癌中与PD-L1表达相关，EML4-ALK融合通过激活PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路上调PD-L1的表达，这是染色质重排参与PD-L1表达调控的重要证据。

二、基因组改变调节PD-L1的表达

肿瘤的发生往往涉及多种基因组的改变，如基因扩增、DNA损伤、癌基因和抑癌基因突变等，这些改变多会导致PD-L1的异常表达。基因扩增，即细胞中某一基因的拷贝数选择性地增加，是影响基因表达的重要因素。Green等^[5]报道了经典霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，cHL)和纵膈大B细胞淋巴瘤(mediastinal large B-cell lymphoma，MLBCL)中CD274的扩增。他们还发现，在扩增区还包括JAK2位点，JAK2基因的扩增诱导了CD274基因的转录，促进PD-L1的上调。DNA损伤也会引起PD-L1表达的改变。电离辐射和顺铂等可以引起DNA的损伤并在不同类型的肿瘤细胞中诱导细胞表面PD-L1的表达。这种作用依赖于共济失调毛细血管扩张症Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR)，ATR的破坏以蛋白酶体依赖的方式促进PD-L1的降解^[6]。DNA双链断裂(DNA double-strand break，DSBs)可以通过ATM/ ATR/ Chk1激酶途径激活STAT信号，导致PD-L1表达上调^[7]。

肿瘤的发生往往与多种癌基因和抑癌基因的改变有关，这些基因的改变也可能导致PD-L1表达的改变。RAS癌基因突变是肿瘤的驱动因素，肿瘤中RAS基因突变通过MEK信号通路增加肿瘤细胞内PD-L1的表达^[8]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因的激活突变是非小细胞肺癌的致病因素之一，突变的EGFR通过激活PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路上调PD-L1。MYC是一种在多种肿瘤中过度表达的致癌因子，在多种肿瘤中参与PD-L1的调控。p53是常见的抑癌基因，Thiem等^[9]发现黑色素瘤中γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)诱导的PD-L1表达与p53表达有关。p53还通过调节microRNA的表达间接参与PD-L1表达的调控^[10]。

三、多种转录因子参与PD-L1的调控

转录因子是转录调控的关键分子，肿瘤细胞中多种转录因子参与了PD-L1表达的调控。MYC蛋白是一种在多种肿瘤中过度表达的致癌转录因子。Casey等^[11]发现MYC通过与PD-L1基因启动子结合增加PD-L1的表达。然而，Durand-Panteix等^[12]报道了MYC对EBV永生化B细胞PD-L1表达的负调控作用，发现MYC不仅在转录水平上降低PD-L1的mRNA水平，而且通过减少肌动蛋白聚合阻断了PD-L1的膜表达。这表明MYC可以通过不同途径在不同肿瘤中发挥不同的作用。在IFN-γ诱导的PD-L1表达中，IRF1是重要的下游信号分子。事实上，IRF1作为转录因子参与了PD-L1表达的调控。在PD-L1的启动子区域已经鉴定出两个IRF1结合位点，即IRF-1α和IRF-1β^[13]。PD-L1在癌细胞中的表达也依赖于转录因子AP-1，AP-1通过与位于转录起始点下游约5 kb处的PD-L1基因增强子区域结合，促进PD-L1在霍奇金淋巴瘤中的表达^[14]。缺氧是肿瘤微环境的特征之一，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)参与了肿瘤细胞PD-L1表达的调节。HIF1α通过直接与髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的PD-L1近端启动子结合增加PD-L1的表达^[15]，低氧条件下HIF2α可以调节透明细胞肾癌PD-L1的表达^[16]。核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)也与PD-L1的表达相关。PD-L1基因启动子区存在NF-κB结合位点，Maeda等^[17]报道了三阴性乳腺癌中粘蛋白MUC1-C通过将NF-κB p65募集至PD-L1启动子来提高PD-L1转录。Liu等^[18]还报道了激活转录因子3(activating transcription factor 3，ATF3)参与的PD-L1表达的上调，他们发现抑制腺苷受体A1(adenosine receptor A1，ADORA1)-环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信号轴，可以调控肿瘤细胞中转录因子ATF3表达水平、上调PD-L1的表达。信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)也参与PD-L1的表达，STAT3在多种肿瘤中PD-L1的表达中发挥关键作用^[19]。Hippo信号通路中的Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1，YAP1)也与PD-L1的调节有关。Yan等^[20]发现胰腺癌中双皮质素样激酶1(doublecortin-like kinase 1，DCLK1)通过影响YAP1的表达水平来调节PD-L1表达。除此之外，Qin等^[21]还报道了核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM1)可以结合至三阴性乳腺癌PD-L1转录起始位点的DNA序列激活PD-L1转录，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP1]通过与NPM1的PD-L1转录起始位点结合区发生相互作用，竞争性抑制PD-L1转录。

四、PD-L1表达的转录后调控

细胞中mRNA的3'UTR区对其稳定性起着负调控作用，上游信号分子与CD274 3’UTR区的结合可以导致mRNA的降解。MicroRNA是参与这一调控方式的重要分子，同时，microRNA又受其上游分子的调控。例如，miR-200是一种上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和肿瘤转移的抑制因子，可以直接与CD274的3'UTR区结合，下调其表达。非小细胞肺癌中E盒结合锌指蛋白1(zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1)的上调抑制了miR-200的表达，导致PD-L1水平升高^[22]。同样在非小细胞肺癌中，miR-34a也通过与CD274 3'UTR结合，与PD-L1表达呈负相关，而p53可以上调miR-34a的表达，因此肿瘤中p53功能的丧失可能是miRNA表达失调进而导致肿瘤免疫逃逸的可能因素^[10]。Li等^[23]还报道了非小细胞肺癌中miR-377-3p下调PD-L1的表达，circRNA-0000284通过竞争性内源性RNA(ceRNA)机制结合miR-377-3p，从而解除了其对PD-L1的抑制作用。除microRNA外，一些分子也可以通过调节CD274 mRNA的稳定性影响PD-L1的表达。Tristetraprolin(TTP)是一种具有锌指结构的RNA结合蛋白，它通过结合下游靶基因mRNA的3'UTR区的AU重复序列，诱导靶基因mRNA的降解。TTP通过与CD274 mRNA结合破坏其的稳定性^[8] 。

五、PD-L1表达的翻译和翻译后调控

肿瘤细胞可以通过提高CD274 mRNA的翻译效率而提高PD-L1的表达。与张力蛋白同源在10号染色体有缺失的磷酸酶基因(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一种重要的肿瘤抑制因子，同时也是PI3K/AKT信号通路抑制剂，胶质瘤细胞中PTEN丢失导致PI3K-Akt-mTOR-S6K1通路激活，导致PD-L1蛋白水平升高。这一途径的调节主要依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的激活导致CD274 mRNA向翻译活跃的核糖体募集，进而使得PD-L1蛋白水平的增加^[24]。翻译后修饰(post-translational modifications，PTMs)也是PD-L1调控的重要方式，泛素化、糖基化、磷酸化是细胞中主要的翻译后修饰方式，共同参与了PD-L1表达的调控。泛素化主要参与细胞内蛋白质的降解，蛋白酶体特异性识别泛素标记的蛋白质并将其降解。E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶是介导泛素化过程的三种酶，其中泛素连接酶E3是关键的识别模块。斑点型POZ蛋白(speckle-type POZ protein，SPOP)是基于cullin 3(CUL3)的E3泛素连接酶复合物的底物结合亚基。Zhang等^[25]发现，SPOP可以泛素化PD-L1蛋白，导致其在前列腺癌细胞中被降解。SPOP的功能改变可以破坏泛素化介导的PD-L1降解，导致小鼠肿瘤和原发性前列腺癌标本中PD-L1水平升高和肿瘤浸润淋巴细胞数量减少。β-转导素重复序列包含蛋白(β-transducin repeats-containing proteins，β-TrCP)是SCF型泛素连接酶E3的关键组分，可以识别并泛素化降解特异性磷酸化底物。在基底样乳腺癌细胞中，非糖基化的PD-L1可以被糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β)磷酸化并诱导β-TrCP对PD-L1的磷酸化依赖性蛋白酶体降解^[26]。STIP1同源性和包含U-box蛋白1(STIP1 homologous and U box containing protein 1，STUB1)具有泛素连接酶E3活性，可以降解细胞内的PD-L1。趋化因子样因子超家族成员6(CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing family 6，CMTM6)是一种功能未知的跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞系中，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌和结直肠癌、黑色素瘤、慢性髓性白血病中，增加PD-L1蛋白的表达而不影响PD-L1的转录。CMTM6和PD-L1共定位于质膜和再循环内体，CMTM6可以通过阻断STUB1和PD-L1的相互作用防止PD-L1泛素化，抑制其降解^[27]。与CMTM6的功能相似，CMTM4同样具有调控PD-L1的功能，是PD-L1的备用调控分子。CSN5是COP信号转移体复合物(COP9 signalosome complex，CSN)的第5个亚单位，CSN复合体由8个亚基组成，属于去泛素化酶，CSN5为其催化中心。CSN5催化PD-L1中多泛素的清除，稳定PD-L1。肿瘤微环境中M2巨噬细胞分泌的促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)通过激活NF-κB诱导CSN5的表达^[28]。

糖基化和磷酸化也参与了PD-L1表达的调控。糖基化是糖基转移酶的作用下将糖基连接在蛋白质上，糖基和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键。N-糖基化是决定蛋白质形成、功能和与其他蛋白质相互作用的关键修饰方式，PD-L1的N-糖基化(多位于N35、N192、N200和N219位点)可以稳定蛋白质并避免其被蛋白酶体降解。Liu等^[29]发现，B细胞淋巴瘤中糖基转移酶1结构域1(glycosyltransferase 1 domain-containing 1，GLT1D1)通过N-糖基化增强了PD-L1的稳定性，从而促进了免疫抑制和肿瘤生长。磷酸化是指蛋白质磷酸化激酶催化把ATP或GTP的磷酸基团转移到底物蛋白质的氨基酸残基如丝氨酸(Serine，Ser)、苏氨酸(Threonine，Thr)和酪氨酸(tyrosine，Tyr)等上的过程。在PD-L1的T180和S184位点处存在两个GSK3β磷酸化基序，磷酸化的PD-L1可进一步被泛素化降解，Sun等^[30]发现，受体酪氨酸激酶MET可以磷酸化并激活GSK3β，从而降低非小细胞肺癌中PD-L1的表达。PD-L1蛋白的磷酸化和糖基化相互调节，糖基化的PD-L1不能与GSK3β相互作用，因此，糖基化间接地阻止PD-L1蛋白的泛素化和降解^[26]。AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein Kinase，AMPK)可以在S195处磷酸化PD-L1，S195磷酸化会诱导异常的PD-L1糖基化，导致其在内质网中积累并诱导内质网相关的蛋白质降解(ER-associated protein degradation，ERAD)^[31]。IL-6激活的JAK1可以磷酸化PD-L1 T112，进一步招募内质网相关的N-糖基转移酶STT3来催化PD-L1糖基化并维持PD-L1的稳定性^[32]。综上所述，PD-L1的泛素化、磷酸化、糖基化之间相互调节，共同参与PD-L1的翻译后修饰过程。

六、肿瘤微环境诱导PD-L1的表达

肿瘤微环境中过度分泌的IFN-γ、TNF-α、白细胞介素等促炎细胞因子可以诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。IFN-γ主要通过JAK/STAT1/ IRF途径在肿瘤中发挥作用^[33]。TNF-α主要通过NF-κB信号途径诱导PD-L1的表达^[34]。IL-6通过JAK1途径在肝癌中诱导PD-L1的表达^[32]；IL-17通过NF-κB和ERK1/2信号在前列腺癌和结肠癌中引起PD-L1的表达^[34]；IL-27通过激活STAT3诱导卵巢癌中PD-L1的表达^[35]。此外，肿瘤微环境中的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)通过PI3K/AKT和JAK/STAT1途径促进PD-L1的表达^[36]。Komura等^[37]还报道了肿瘤微环境中髓系来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)分泌的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)通过mTOR途径增加卵巢癌细胞中肿瘤PD-L1的表达。Liu等^[38]发现巨噬细胞源性趋化因子CCL5通过p65/STAT3/CSN5/PD-L1途径促进大肠癌细胞的免疫逃逸。另外，化疗药物也可以诱导PD-L1的表达，如紫杉醇、依托泊苷和5-氟尿嘧啶可以剂量依赖的方式诱导乳腺癌细胞株中PD-L1的表达^[39]。

七、结语

PD-1/PD-L1相关的免疫检查点抑制治疗是肿瘤免疫治疗的理想手段。高水平的PD-L1与靶向PD-1/PD-L1的治疗的反应增强有关，然而目前仅有少数患者因此获益。进一步研究肿瘤细胞中PD-L1的调控机制，一方面有助于为靶向免疫检查点治疗提供理想的预测性分子标记物，另一方面也有助于理解对检查点抑制治疗及治疗后复发的内在抵抗机制。在目前已有研究的基础上进一步确定参与肿瘤特异性的PD-L1表达调控的靶分子有望成为新的联合治疗的潜在靶点，在肿瘤免疫治疗中采用更加精确的方法阻断肿瘤相关的PD-1/PD-L1通路，最大程度地减少治疗的毒副作用。总的来说，进一步深入研究PD-L1的表达调控机制，可能为以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗提供更多更有效的途径。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

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