【新综述】干细胞治疗阿尔兹海默症：是时候了吗？
作者：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，渤健公司的单抗新药Aduhelm获得美国FDA批准，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者以及其轻度认知障碍，这则消息引发了热议。这是近20年来美国针对AD批准的首个疗法。
据悉，这款新药能够选择性地与AD患者大脑中的β淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。而一直以来，β淀粉样蛋白沉积被认为是阿尔兹海默症的潜在病理生理学基础，因此这款新药也被认为有希望阻止阿尔兹海默症的进展。不过，根据FDA的要求，这款新药在上市之后将继续监测，并进行批准后临床试验，以进一步验证临床效。
近年来，关于AD新药的探索从未停止，从抗体药物到细胞药物，科学家们开展了大量的研究。
日前，Curr Opin Psychiatry杂志发表了主题为《Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time?》的论文。科学家们研究发现干细胞对阿尔兹海默症有潜在治疗效果。最近的研究集中在β淀粉样蛋白和tau蛋白、神经元和胶质细胞之间的相互作用。干细胞可以直接诱导神经元和突触再生，它们还可以阻止促炎小胶质细胞的激活，促进抗炎小胶质细胞的激活，抑制星形胶质细胞增生，促进无反应性的星形胶质细胞。这些效应反过来可能会增加β淀粉样蛋白的降解，降低Aβ级联的风险，修复受损的神经元，并增强突触形成[1]。
图片来自文献[1]
这篇综述还指出，有不同种类的干细胞被用到阿尔兹海默症的治疗研究中，并对未来的研究方向进行了探讨。
阿尔茨海默病现状
阿尔兹海默症，俗称“老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，其发病涉及多种病因，目前尚无有效改善疾病的方法。
△ 全球估计有4680万痴呆患者!
△ 估计全球每年新发痴呆病例990万!
△ 平均每10位老年人中就有1位患有不同程度的老年痴呆症!
△平均每3.2秒将新增1位痴呆患者!
干细胞治疗AD的优势及概况
截止目前，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗阿尔茨海默症的临床研究项目逐年增多。其中最常使用的干细胞类型为间充质干细胞。研究发现，不同种类的干细胞在治疗阿尔兹海默症时发挥着各自的优势。
神经干细胞治疗阿尔兹海默症
神经干细胞是自我更新的多潜能细胞，可以分化为所有类型的中枢神经系统细胞，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元[2]。它们可能是治疗阿尔茨海默病的理想候选药物之一，因为它们导致肿瘤形成和免疫反应的可能性很低。
研究发现，移植的小鼠神经干细胞通过分泌脑源性神经营养因子(BDNF)来改善认知功能[3]；神经干细胞的其他可能机制包括减轻神经炎症，减少Aβ和tau异常，以及促进动物阿尔茨海默病模型中的神经发生和突触发生。然而，目前限制神经干细胞使用的因素包括它们在人脑组织中的相对稀缺性以及采集和处理困难。
间充质干细胞治疗阿尔兹海默症
间充质干细胞（MSCs）是最常被研究的干细胞类型，因为它们具有的来源广泛、可及性、易操纵性和多能性等特征。
研究表明，静脉注射的间充质干细胞被证明成功地迁移到神经损伤区域，在跨越血脑屏障后没有引起肿瘤或免疫反应。广泛的研究表明，它们基于不同的机制发挥治疗阿尔茨海默病的作用，如神经保护、减少吸入物和tau相关的细胞死亡，以及通过减少促炎细胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎细胞因子(IL-10）。
根据已经发表的文献，国内研究团队对12例确诊为阿尔茨海默症的患者给予间充质干细胞治疗，并观察36周。结果12例阿尔茨海默症患者显效10例，有效2例，无效0例，总有效率为100.0%[5]。
另一研究也证实[6]，间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病近期疗效明显，不良反应较少，与干细胞原位治疗联合应用疗效更佳。入组10例阿尔兹海默症患者，接受自体间充质干细胞治疗后出现轻微发热等反应，但很快缓解，治疗后 3 个月时简易智能测量评分及日常生活活动能力评分均显著高于治疗前。
诱导多能干细胞治疗阿尔兹海默症
诱导多能干细胞是一种多能干细胞，可以通过过度表达转录因子直接从成年细胞重编程形成。最近的研究表明，在阿尔茨海默病小鼠海马内移植的人诱导多能干细胞成功存活，分化为成熟的胆碱能神经元，并逆转了空间记忆障碍[4]。
2020年，美国每日健康新闻（HealthDay News）报道了“帕金森患者接受首次干细胞治疗后病情好转”的案例。科学家首次用帕金森患者自己的皮肤细胞来治疗这种疾病，将皮肤细胞改造成关键的脑细胞，这中间起到关键作用的是诱导多能干细胞技术。
干细胞治疗AD的机遇和挑战
临床前研究表明干细胞具有治疗阿尔茨海默病的潜力，有可能为改善阿尔茨海默病提供疾病改善效果。近年来的临床研究成果也向人们展示了干细胞治疗阿尔兹海默症可以获得临床疗效。2018年，由韩国生物技术公司NatureCell及Rbio共同经营的生物之星干细胞研究所宣布，治疗阿尔兹海默症的干细胞药物AstroStem获批在日本福冈三一诊所（TrinityClinic Fukuoka）商业化使用。自2018年4月12日起，该诊所可开始使用干细胞药物治疗阿尔兹海默症。
这些信息让人们对干细胞治疗阿尔兹海默症有了更多的信心。也赋予了这一领域更大的发展机遇。
然而，仍然还存在一些问题有待解决，如优化临床结果、干细胞的类型和来源、注射途径和位置以及给药次数等。
未来，需要经过深入的研究来证实干细胞治疗阿尔兹海默症的长期安全性。还需要注意的是，目前使用的动物模型无法很好反映人体阿尔茨海默病病理变化，造成从动物研究到人体试验的转化不佳，因此需要构建能更好地反映人类阿尔茨海默病的临床和神经退行性特征的动物模型进行临床前研究，以弥合这一差距。
参考文献：
[1] Wang SM, Lee CU, Lim HK. Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time? Curr Opin Psychiatry. 2019 Mar;32(2):105-116.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30557266/
[2] Grochowski C, Radzikowska E, Maciejewski R. Neural stem cell therapy-Brief review. Clin Neurol Neurosurg. 2018 Oct;173:8-14.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30053745/
[3] Blurton-Jones M, Kitazawa M, Martinez-Coria H, Castello NA, Müller FJ, Loring JF, Yamasaki TR, Poon WW, Green KN, LaFerla FM. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 11;106(32):13594-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19633196/
[4] Fujiwara N, Shimizu J, Takai K, Arimitsu N, Saito A, Kono T, Umehara T, Ueda Y, Wakisaka S, Suzuki T, Suzuki N. Restoration of spatial memory dysfunction of human APP transgenic mice by transplantation of neuronal precursors derived from human iPS cells. Neurosci Lett. 2013 Dec 17;557 Pt B:129-34.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24466594/
[5] http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTAL-ZHYX201509002669.htm
[6] 李义召,王庆德,朱士文,崔贵祥,谢克勤,时庆,侯怀水,沈伯钧.自体骨髓间充质干细胞移植治疗阿尔茨海默病4例[J].中国组织工程研究与临床康复,2008(43):8431-8433.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
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