《柳叶刀》子刊：胃癌联合免疫治疗新突破！
2020年的免疫治疗，似乎拿出了一种打的就是精锐，啃的就是硬骨头的气势，开始向肝癌、胃癌这样的硬骨头发起冲击。治疗难度低一点的癌症突破了，就得努力攻坚，给更多盼星星盼月亮等新疗法的患者希望嘛。
当然免疫治疗现在的攻坚，也更讲究方法了。就拿胃癌来说，PD-1/L1抑制剂们现在纷纷调转方向，不再尝试单药强攻，而是选择改用联合治疗的方法。
像前不久奇点糕们就介绍过，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合方案，取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。而这次，帕博利珠单抗又得出镜接受表扬了。
近期《柳叶刀·肿瘤学》上以论文形式，发表了临床II期EPOC1706试验的数据，这项日本试验的结果显示：帕博利珠单抗+仑伐替尼（lenvatinib）的免疫联合抗血管方案，在胃癌一二线治疗中的客观缓解率，达到了惊人的69%[1]！
在胃癌治疗上，帕博利珠单抗其实栽过跟头：二线治疗的III期KEYNOTE-061试验，它对比紫杉醇化疗没能体现优势；一线治疗的KEYNOTE-062试验，帕博利珠单抗联合化疗反而不如单药，单药获益也局限于PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。
虽然帕博利珠单抗也可以治疗存在错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）的胃癌患者，但这些患者并不占多数，比如dMMR的胃癌患者占比还不到10%。想要让更多患者从免疫治疗中获益，就得换用新的方案。
要挑搭档的话，新型抗血管生成药物仑伐替尼就不错，它和帕博利珠单抗组成的搭档，目前已经被FDA批准用于MSI-H/dMMR的子宫内膜癌治疗，而且在肝癌、肾癌等癌症中获得了突破性疗法（Breakthrough Therapy）资格认定。
而抗血管生成药物和PD-1/L1抑制剂联合使用，能从各个不同角度擦出火花的增效机制，奇点糕也不止一次地提到过了，毕竟这是免疫联合治疗目前成果最显著的方向。
看这张图眼不眼熟？知识点复习一遍吧~
（图片来源：Nature Reviews Immunology）
接下来就该说EPOC1706试验本身了，这项II期试验总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者，其中14名是一线治疗，还有15名是二线治疗。而在其它条件上试验要求非常宽泛，没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。
入组患者每日口服20毫克仑伐替尼，还要每三周注射一次200毫克的帕博利珠单抗。既然是评价抗肿瘤效果的II期试验，客观缓解率（ORR）就是试验的主要终点，基于此前胃癌试验的数据，研究团队把联合治疗的ORR目标值定在了30%。
事实证明，这显然低估了帕博利珠单抗+仑伐替尼的实力。试验第一阶段入组的前10名患者中，就有6名达到了客观缓解，这让研究团队备受鼓舞，继续完成了第二阶段19名患者的入组。
EPOC1706试验的初步数据，在今年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布：患者整体的客观缓解率达到69%，疾病控制率更是高达100%！截至数据统计时，29名患者的中位无进展生存期（PFS）为7.1个月。
就连病情稳定的9例患者，有8例也是肿瘤缩小的，只是没达到部分缓解标准
而且值得注意的是，这29名患者中只有两名属于理论上更适合免疫治疗的dMMR患者。就算排除掉这两名患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼的联合治疗在其他患者身上的疗效也丝毫不差，PFS和ORR分别是7.0个月和70%。
目前患者整体的中位生存期（OS）尚未达到，但治疗12个月时超过70%的生存率，也已经优于此前的各种临床试验数据。毕竟达到缓解=长效获益的特点，就是免疫治疗和化疗最大的不同嘛。
看看仍在治疗的几名患者，有多少能够维持获益不动摇吧
此外试验还对PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等生化标记物的作用进行了分析，联合治疗在PD-L1表达阳性（CPS≥1），尤其是CPS≥10的患者中ORR和PFS明显更高，但TMB水平与PFS没有明显关联。
而在安全性方面，3级以上治疗相关不良事件的发生率为48%，最常见的是高血压（11例，38%），但基本都可以通过剂量调整、对症用药等方式解决，可见联合治疗的安全性也是有保障的。
总而言之，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗，在胃癌治疗上的潜力确实是很不错的。虽然研究团队在论文中表示，日本等东亚地区患者的免疫治疗效果，本来就要优于欧美，但中日韩三国本来就是全球胃癌高发区，那疗效好一点岂不美哉？
参考资料：
1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.
2.Shitara K, Özgüroğlu M, Bang Y J, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2018, 392(10142): 123-133.
3.Tabernero J, Van Cutsem E, Bang Y-J, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(18_suppl): LBA4007.
4.Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349): 409-413.
头图来源：Pixabay