关注最新肝癌研究，来自AACR
美国癌症研究协会（AACR）大会于3月29日至4月3日在美国亚特兰大如火如荼的举行。小编跟踪报道此次大会中肝癌领域的最新研究，了解国际领域中肝癌未来的发展动态。
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摘要号2675：评估Checkmate-040试验中，O药治疗晚期HCC患者的疗效与炎症标记物的关系
在CheckMate 040中，不论晚期肝细胞癌（HCC）患者是否之前接受过索拉非尼治疗，无论病因如何，对O药均表现出持久的反应，可控的安全性以及长期存活率。
基于Checkmate-040试验，O药已经被FDA批准用于治疗索拉非尼经治后疾病进展的晚期HCC患者。今天来探究下该试验中炎症因子标记物与O药治疗疗效的关系。
方法：CheckMate 040研究将晚期HCC的患者分为2个阶段。分别为剂量递增组（ESC; 0.1-10 mg / kg）和队列扩展组（EXP; 3 mg / kg），每两周接受NIVO单药治疗，无论PD-L1状态和HCC病因。 对于接受NIVO3 mg / kg的ESC和EXP阶段的患者，使用IHC分析基线肿瘤活检样品的下列标志物：PD-L1，PD-1，T细胞标志物（CD3，CD4，CD8，FOXP3）的表达）和巨噬细胞（CD68，CD163）。 使用RNA测序评估来自ESC和EXP期中的pts子集的基线肿瘤活组织检查样品以评估炎性特征。
截止2018年6月，结果发现：
1PD-L1表达高低与O药的疗效成正比
2. PD-1表达高低也与O药的疗效成正比
3，T细胞标志物，CD3表达与O药的疗效成正比，CD3和CD8高表达的患者，OS也是显著延长。
4. 没有观察到CD68-和CD163-表达与临床结果之间的关联。 对于可获得RNA测序数据的pts子集
5.PR患者的炎症特征评分显着SD的患者
结论：在患有晚期HCC的患者中，较高的PD-L1，PD-1和CD3表达以及较高的BMS炎症，对O药的响应比较高，OS也得到改善。
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摘要号3230：分析免疫检查点抑制剂对HIV,HBV以及HCV患者的疗效
免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为许多恶性肿瘤的标准治疗方案。但很多患有人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）的患者被排除在许多临床试验之外。因此，ICI治疗在这些患者群体中的安全性和有效性尚未得到很好的表征。
方法：我们对接受ICI治疗的HIV，HBV或HCV患者进行了回顾性分析
2011年1月至2018年4月，50例(21 HIV, 4HIV/HCV, 1 HIV/HBV, 15 HBV,22 HCV, and 3 HBV/HCV)患者被纳入分析，这些患者接受PD-1/PD-L1单药治疗，或CTLA-4单药治疗或者PD-1/PD-L1联合CTLA-4治疗或者免疫联合化疗治疗。
结果发现：
任何级别的irAEs为24％，3级irAEs为10％（肝炎和肺炎）。ORR为25％（1个CR，3个PR，4个SD和8个PD）。在患有HIV，HBV或HCV感染的患者中，ICI治疗与任何新的安全性信号无关，没有病毒再激活的证据。需要进行前瞻性试验以验证上述情况。
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摘要号3274 分析LTX-401在治疗肝癌中的效果
据估计，肝癌是全世界两性中癌症相关死亡率的第三大常见原因。肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，其中潜在的治愈性手术选择有限且总体存活率较差。因此，存在未满足的需求新的和改进的疗法。 LTX-401是一种具有强效抗肿瘤特性的新型溶瘤化合物。由于其两亲性质，LTX-401可能影响癌细胞膜的完整性并诱导细胞快速死亡。通过使用免疫活性的老鼠的肝细胞癌（JM1模型）来分析LTX-401的抗肿瘤作用。
结果发现，当在皮下注射LTX-401后，大多数动物进入缓解期，然后是全身性保护性免疫反应。此外，LTX-401可能影响模拟转移的远端肿瘤沉积物的生长，因此表明免疫介导的远隔反应。同时产生显着更大量的IFN-γ，T细胞的浸润增加。结果表明，溶瘤化合物产生免疫原性肿瘤环境，可作为HCC的新型抗肿瘤和免疫治疗方法进行治疗性开发。
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摘要号3394 通过多发性和复发性肝细胞癌患者的新突变特征分析肝内转移（IM）和多中心（MC）的致癌作用
肝细胞癌是世界范围内常见的实体瘤，并且是癌症死亡的第三大主要原因。由于频繁的多中心（MC）和肝内转移（IM），肝细胞癌（HCC）患者的预后较差。然而，通过组织学正确估计是困难的。以往的研究表明，HBV整合位点，线粒体D-环突变，微卫星杂合性丢失（MSI LOH）可能提供更准确的信息。收集来自10名HBV感染患者的组织用于全基因组测序。基于肿瘤病变中共享的体细胞SNV的比例分为MC和IM组。
10例患者中有4例患者共有突变率高于10％（15.89-49.48％）被确定为IMs。有6例患者共有突变率低于10％（0.33-1.97％）作为MCs。目标组区域和全基因组区域之间共有突变率的一致率为94.74％，表明对于具有可切除的多个HCC的患者，使用体细胞单核苷酸变异信息的基于测序的分子诊断显示出与先前技术相比更高的灵敏度。而较小尺寸的目标面板包含足够的信息是临床决策制定的更具成本效益的方法。
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摘要号3474 分析载脂蛋白BAPOB在肝癌中的作用
APOB是低密度脂蛋白（LDL）颗粒的主要脂质结合蛋白，负责将脂肪分子运送到所有组织内的细胞。已知高水平的APOB与心脏病和血管疾病有关。有趣的是，最近的癌症基因组图谱（TCGA）研究显示，APOB是多种癌症中频繁突变的基因之一，包括黑色素瘤，肝癌，胃癌，食道癌，头颈癌，子宫癌和肺癌，APOB在癌症发展中的作用目前尚不清楚。
在这里，我们通过应用比较基因组学方法整合来自小鼠和人类HCC肿瘤的基因组数据，显示肝细胞癌（HCC）中APOB的丢失与HCC患者的不良生存显着相关。我们进一步显示APOB的丧失导致平衡的变化。我们使用预测模型，通过整合来自小鼠模型和人HCC的基因表达数据。当HCC患者分为APOB活性和APOB无活性亚组时，总生存率（OS）率和无复发
APOB无活性组患者的生存率（RFS）明显低于APOB活性组患者的生存率（RFS），表明HCC中的APOB活性与患者的预后显着相关。该关联在4个独立的HCC患者队列中得到验证。基因网络分析显示很多参与细胞生长的调节因子在Apob沉默的肝脏中被激活。 Apob沉默肝脏中的许多上调基因是Erbb2，Vegfa的直接下游靶标，以及转移和癌症起始细胞Cd44的调节因子。与许多肿瘤促进调节因子的激活一致，主要肿瘤抑制因子Tp53在Apob沉默的肝脏中失活，表明肝脏中Apob的缺失可能引起肿瘤发展的开始。更有趣的是，当APOB的表达被siRNA沉默时，三种肝癌细胞的增殖显着增加，进一步表明APOB在肿瘤发展中的功能作用。发现APOB灭活对HCC患者具有临床影响，其与肿瘤发生相关的调节因子发生显着改变。
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摘要号3535，使用基因组学鉴定多发性肝细胞癌
多发性肝细胞癌（HCC）分为两类：多中心肝癌（MC）和肝内转移（IM）。尽管已经提出了多种HCC类型的临床辨别，但即使在组织学诊断后也很难正确地确定它。为了将多个HCC诊断为MC或IM，我们比较了60名患有多发性HCC的患者和2名患有原发性HCC和肝外转移的患者。
外显子组或捕获序列显示，在IM中有超过70％的成对的体细胞突变，而在基因组MC对中未检测到常见的体细胞突变。多发性肝癌的临床诊断准确率仅为53.3％。此外，使用外显子组序列分析复发性HCC的患者细胞DNA，发现细胞DNA的体细胞突变仅与基因组IM中的原发性HCC相似，但在基因组MC病例中则不然。有趣的是，临床IM患者的总体存活率比MC的患者短。
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摘要号 3856 MTLCEBPA是肝细胞癌的候选药物，可增强索拉非尼的治疗效果。
MTL-CEBPA是由包裹在SMARTICLES®纳米颗粒中的CEBPA-51小激活RNA（smallactivating RNAs，saRNA）组成。小激活RNA已经被证实可以激活特定基因转录，从而上调具有治疗潜力蛋白质的表达。MTL-CEBPA由配制成SMARTICLES®脂质体纳米颗粒的双链RNA组成，设计用于激活肝功能的主要调节者CEBPA基因。MTL-CEBPA是首个从MiNA的RNA激活平台诞生的药物候选，目前正在进行名为OUTREACH的多中心1期临床研究，这是首例在严重肝癌患者中进行的1期临床，以评估MTL-CEBPA在不符合标准疗法或对标准疗法耐药的晚期肝癌患者中的安全性和耐受性。
AACR报道在动物模型中显示MTLCEBPA联合索拉非尼vs索拉非尼，老鼠的肿瘤体积变小，AFP降低。索拉非尼联合治疗与对照组相比，治疗后的值降低4倍。 所有治疗组的天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素的血清水平保持不变，表明没有研究期间肝功能恶化。 这些结果表明，MTLCEBPA改善了索拉非尼在这种DEN诱导的HCC模型中的效率，表明对于不能再用可能更有效的局部疗法治疗的晚期HCC患者而言，这是一种有希望的治疗选择。
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摘要号4784 索拉非尼联合BikDD基因治疗载体治疗HCC
结果显示，BikDD基因治疗与HCC靶向治疗剂索拉非尼的组合通过WST-1测定和根据Chou和Talalay方法的组合指数分析在体外协同杀死一组肝癌细胞而非正常细胞。此外，与异种移植和同基因原位HCC小鼠模型中单独的单独治疗相比，低剂量的索拉非尼与BikDD基因治疗相结合增强了肿瘤抑制和更好的小鼠存活。 这些结果表明，索拉非尼联合HCC靶向基因治疗可以提高治疗效果，并可能成为HCC的潜在替代疗法。
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总结
此次大会中肝癌领域很多研究，目前集中通过肝癌的细胞模型和动物模型进行研究，未来可期！
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