K药与化疗协同搭配，挽救9291耐药患者
随着免疫治疗的火爆，其在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗地位不可忽视。但免疫并非万能，比如说对于EGFR/ALK突变的治疗就遭遇困境。以EGFR突变患者为例，免疫治疗疗效远远低于靶向或化疗，所以一旦发现EGFR+，患者常被一刀切，从此与免疫无缘。临床上EGFR靶向治疗同样也经常遇到瓶颈，比如说EGFR三代靶药9291耐药后处理的问题困扰着无数医生及患者。
那么，PD1单抗真的不能作为EGFR（+）患者的治疗选择吗？联用会不会有疗效？9291耐药后是否可以尝试免疫？今天，小编就通过以下案例分享来回答以上问题，借此扩展临床治疗思路。
一、案例分享
EGFR（+）患者多线化疗及靶向治疗
男性患者，62岁，无吸烟史，诊为肺腺癌IIIB期行切除术，活检得EGFR19Del（+），PDL1表达25%。术后1年右肺门纵隔淋巴结、肌肉及骨出现多发转移。患者前后接受多线化疗及EGFR-TKIs治疗，包括一线卡铂+培美曲赛+吉非替尼，二线用S-1（替吉奥），三线厄洛替尼，四线多西他赛，五线阿法替尼，三代EGFR-TKI试验阶段新药，白蛋白紫杉醇。
T790M突变后改用9291
术后七年，在七线的白蛋白紫杉醇治疗失败后，患者再次穿刺活检发现EGFR19Del（+）及T790M（+），遂用奥希替尼（AZD9291）八线治疗。不幸的是，治疗4个月后患者出现耐药进展。
9291耐药后的免疫治疗及化疗
① PD1单抗：
经气管下活检，结果为EGFR19Del（+）及T790M（+），PDL1表达高达90%。与初次活检的PDL1表达25%相比，患者经过多线化疗及靶向治疗后，PDL1水平明显提升。
上图为患者9291八线治疗后与初治前的PDL1表达对比。
图A为八线治疗后免疫组化下PDL1表达≥90%，图B为PDL1表达＜25%。
于是，患者用pembrolizumab（K药）九线治疗。3个治疗周期后达到SD（疾病稳定），4个月后CT发现左侧肾上腺转移，且肺部转移病灶增大。借此，K药治疗的PFS评为4个月，最佳疗效为SD。
② 吉西他滨化疗：
随后，患者使用吉西他滨十线治疗，2个月后达到疾病部分缓解（PR）。患者继续吉西他滨维持，截至今日未出现疾病进展。
上图为后线K药免疫治疗+吉西他滨化疗的疗效展示（红色箭头所指为病灶）。
CT下，图AB显示K药治疗前的病灶所在，
图CD为K药治疗3个周期（2个月）后疾病达到SD，
图EF为吉西他滨治疗2个月后病灶再次缩小，达到PR。
下表为患者的多线治疗用药，疗效评价，EGFR突变情况及PDL1表达水平。
二、案例启发
1.PDL1存在动态变化，其他治疗会影响效果
有研究报道，PDL1的表达会在获得性耐药后出现/提高，其原因在于肿瘤细胞为了逃逸T细胞的杀伤而产生PDL1表达。此外，PDL1表达也会受到驱动基因所诱导，比如某些情况下PDL1表达受到EGFR信号通路的调控。然而，临床数据却提示PD1单抗对EGFR（+）患者的疗效并不乐观，而且 TMB（tumor mutation burden）作为免疫治疗的预测因子在EGFR（+）的患者中也确实多处于低水平表达。
本案例中患者在多线化疗及靶向治疗后，PDL1表达从25%提升到90%。临床报道，PD-L1表达除了受某些炎性细胞因子的调节外，也会受到抑制肿瘤驱动基因突变的药物影响，比如本例中使用的EGFR-TKI。其他有可能影响PDL1的因素包括多种抗癌药的使用，治疗周期等等。
基于本例PDL1表达90%，患者使用K药治疗，达到SD，PFS有4个月。
2.PD1或可提高后续化疗疗效
令人惊讶的是，尽管使用吉西他滨时已是十线治疗，患者仍然达到PR（以往吉西他滨二线化疗的有效率只有6%-19%）。多个研究发现，免疫治疗后使用化疗（尤其是吉西他滨），能有奇效，且疗效与免疫治疗的效果无关。Schvartsman G及Park SE的两个研究中都得出，免疫治疗后使用吉西他滨的有效率可以达到63.6%。
Dwary AD等人的研究显示在PD1激活T细胞的前提下，吉西他滨可以诱导肿瘤细胞的免疫结合抗原的表达及压制体内免疫抑制细胞（比如调节性T细胞及髓源性抑制细胞）的调节，此时T细胞如鱼得水，肆无忌惮地对肿瘤细胞进行杀伤。二者合用，承先启后，起到相辅相成的作用。而这种PD1增效化疗的文章我们也在公众号上撰写多次，在多个肿瘤中都有相似的结论。
简要总结
① 临床多线治疗后，患者PDL1表达可能会发生变化，可以进行检测后选择免疫治疗。
② PD1单抗的使用灵活多变，同时或先后联用策略都可以作为临床治疗方法。一定程度上，PD1对于后续化疗可起到增敏作用。
③ 9291耐药并非穷途末路，治疗方案灵活多变，可进行基因检测及免疫组化选择方案。
参考：
1. Takehiro Tozu et al.Pembrolizumab and salvage chemotherapy in EGFR T790M-positive non-small-cell lung cancer with high PD-L1 expression.2018.