靶向/免疫/化疗成功“再挑战”！药物耐药了竟然还可以再用！？

多年来，肿瘤治疗方案都按照常规序贯用药，一线方案进展后序贯二线、三线等。这种用药方式容易出现后线疗效欠佳的弊端。近期新出的“再挑战”用药可能成为患者在后线无高效方案可选时的挽救措施。

“再挑战”顾名思义就是把以往用过有效的药再拿来用，这种方法在临床上也得到了不少数据证明。这种类似轮换/交叉用药的有趣治疗方式，在适当时机可以将药物利用度及其临床获益最大化。靶向、免疫PD1及化疗都有再挑战的报道，但有所区别，小编今天带大家游览新治法。

▼

靶向治疗再挑战

靶向药（TKI）再挑战目前报道比较多的是EGFR及ALK靶点。个案及临床研究都支持TKI再挑战可以有效地用于多线治疗失败的患者。但TKI再挑战的适用人群有讲究，以下细说哪一类人群可以尝试TKI再挑战。

1.多次治疗后体能差，无法耐受化疗，奥希替尼5线成功再挑战

一73岁女性晚期肺腺癌患者，伴脑转，19del，用吉非替尼治疗1年半后进展，出现T790M突变，用奥希替尼治疗。三年后，原发灶增大，患者先后使用多西他赛+替吉奥、培美曲赛化疗。随后，患者出现左手麻木、眩晕等症状，体能情况下降（PS 3），脑转严重。

经考虑，患者选用奥希替尼再挑战治疗，2周后症状消失，体能恢复为1，肿瘤缩小。

2.既往对TKI治疗有效，穿插其他治疗后进展的患者

①奥希替尼再挑战研究：生存期9个月，逆转后线难治患者生机

近期发表在Lung Cancer的一项研究回顾性分析了2016年6月-2018年4月日本使用奥希替尼的晚期NSCLC患者，纳入病例都有EGFR19del/L858R合并继发T790M突变。纳入17例患者在初次用奥希替尼耐药后，接受化疗再次进展，后续用回奥希替尼治疗，既往中位治疗线数为5，PS≥2的患者占了6例。初次使用奥希替尼及再挑战的中位间隔时间为5.9个月。

结果显示，15例可评估患者再挑战奥希替尼的ORR（客观缓解率）为33%，DCR（疾病控制率）为73%。中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月。

从散点图来看，初次与再挑战奥希替尼的疗效存在中等强度的相关（r=0.585）。不过，初次疗效的PFS，间隔时间长短及间隔治疗线数与再挑战的疗效无关。

②ALK案例：布加替尼后线再挑战，脑转移控制稳定

一46岁晚期肺腺癌女患者，ALK+，接受贝伐单抗联合化疗治疗，评估为PR部分缓解。患者复发后接受克唑替尼治疗，表现出持续的PR。不久，出现了CNS（中枢神经系统）转移，患者采用全脑放疗和立体定向放射治疗。随后，患者进入了ALTA试验，接受了二代TKI布加替尼（Brigatinib）治疗，达到PR。

之后，由于新发下段胸椎转移灶，患者出现截瘫，用三代TKI劳拉替尼治疗，患者神经功能迅速改善，最终鞘内病变完全缓解，颅内症状保持稳定。但是CNS再次出现进展，患者出现头晕，接受了阿来替尼治疗，表现出持续一年多的完全缓解，再次出现多发脑转移灶。

由于无更好的方案，病人接受了布加替尼再挑战治疗。转移灶消失，症状缓解，并且没有出现布加替尼相关的副反应。

左图示2018年11月检查发现颅内新发病灶。右图示布加替尼再挑战治疗3个月后，颅内转移瘤消失。

③阿法替尼再挑战：再挑战与初次TKI间隔时间越长，PFS有延长趋势

日本的一项前瞻性研究纳入了一/二代EGFR-TKI治疗失败后，接受化疗进展的T790M阴性晚期NSCLC患者，接受阿法替尼再挑战治疗。患者既往中位治疗线数为3。

共分析了12例患者，ORR为17%，DCR为84%，中位PFS为4.2个月，中位OS将近一年（11.6个月）。研究分析了两次TKI之间的使用间隔时间是否有影响疗效，以9.6个月为界线划：对于两次EGFRTKI间隔时间＞9.6个月的患者，其再挑战的中位PFS有延长趋势（5.4m vs 3.6m），说明了穿插化疗的时间越长，可能是TKI复敏的因素之一。

3.因不良反应停药，无其他有效方案前提下，对症处理后可尝试再挑战

TKI出现严重不良反应停药后，经过对症处理后，如果无其他较好的治疗方案，仍有可以尝试TKI再使用，但必须谨慎使用及紧密观察，或是将TKI减量使用。

①EGFR个案：奥希替尼引起间质性肺炎，激素控制后再挑战

一男性62岁晚期肺腺癌患者，19del阳性，既往接受过五线治疗（三线化疗、厄洛替尼及阿法替尼），测出T790M突变，用奥希替尼治疗。治疗后虽然肿瘤缩小，但咳嗽加重，CT下怀疑出现治疗相关性间质性肺疾病，于是停用奥希替尼。患者用波尼松龙治疗，两周后控制稳定，但肿瘤进展。

在家属及患者要求下再次使用奥希替尼40mg/天（剂量减半），肝转移得到控制，未见间质性肺疾病发生。

图A为奥希替尼治疗后出现毛玻璃样变；

图B为停用奥希替尼后间质性肺炎缓解;

图C为肿瘤肝转移增大；

图D为奥希替尼联合激素治疗后肝转移灶得减；

图E为奥希替尼再使用3个月后肿瘤原发灶控制稳定，无间质性肺疾病

②ALK个案：阿来替尼引起多形性红斑，控制后再挑战

一36岁晚期肺腺癌女性患者，ALK重排阳性，多线治疗进展后接受阿来替尼治疗。11天后出现严重多形性红斑，用诺氟沙星及激素治疗，停用阿来替尼。经7周积极治疗，病情稳定。不过，患者出现脑及淋巴结转移，遂进行伽马刀及化疗，但效果不佳。

随后，患者入组阿来替尼再挑战试验，联合10mg波尼松龙治疗。阿来替尼给药剂量为前两天20mg每天一次，第3及4天20mg每天两次，第5-7天80mg每天两次，逐渐加量，直到200mg每天两次。患者全程未出现皮疹，肿瘤控制良好。

4.动态监测发现敏感突变位点重现，对TKI再次复敏的患者

肿瘤组织环境复杂，存在高度变异性。随着患者接受的治疗方案不同，肿瘤细胞分群也会出现相应的变化、逃逸机制或耐药突变等演进过程，因此动态监测在耐药后下一步治疗方案选择中就扮演了重要的角色。同理，TKI再挑战的疗效也依赖于肿瘤基因突变的变化。

下图为一例患者在奥希替尼治疗后，19del、T790M及C797S拷贝数缓慢增加，并在耐药时突然飙到最高峰，化疗后突变拷贝数再次下降，但是继而加速升高，说明了肿瘤的演化之道，这对TKI再挑战的适用性有重要的参考意义，以下展示个案。

①ALK案例：劳拉替尼耐药后，出现L1198F突变，再挑战克唑替尼

一52岁女性晚期NSCLC患者，ALK重排阳性，一线接受了1代TKI克唑替尼治疗后症状缓解。18个月后，CT提示腹部转移，发现ALK-C1156Y突变，随后接受2代TKI色瑞替尼治疗。随后进展用培美曲塞+卡铂化疗控制6个月。患者在复发后再次接受克唑替尼治疗，但无明显反应，她随后参加了劳拉替尼临床试验，治疗5周后的第一次再灌注CT显示肿瘤负担减少了41%。8个月后，CT显示肝脏转移灶恶化。两周后，由于患者出现恶心和消化不良，并表现出总胆红素水平上升，劳拉替尼被迫停药。CT显示病情恶化，患者随后接受了低剂量长春瑞滨治疗（22.5mg/m2），但随后几天继续恶化。

随后进行的基因分析发现共发两种耐药性突变（C1156Y-L1198F），L1198F突变提示克唑替尼可能存会再次敏感。患者开始再次使用克唑替尼治疗，肝衰竭改善，病人的临床状况得到了迅速的好转。病人在出院后，继续接受克唑替尼治疗，并间歇性低剂量长春瑞滨化疗。最终由于中性粒细胞减少而停止化疗。而CT表现出持续6个月的缩小。

图A及B分别为患者治疗用药及影像学表现

ALK-TKI的耐药性表现出了一个动态的过程，由最初的C1156Y单突变，到劳拉替尼治疗后出现的C1156Y-L1198F双突变，而获得性L1198F突变的出现，导致了劳拉替尼耐药，同时恢复了克唑替尼的敏感性。

②EGFR个案：穿插化疗成功将T790M由阴转阳，再挑战奥希替尼显奇效

一68岁男性肺腺癌骨转移患者， EGFR-L858R突变阳性，使用厄洛替尼进展后伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼，达到PR。2017年初，因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。2017年8月停止化疗，疾病稳定。

2018年4月患者症状加重，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是，回溯患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况，加上已无可用的有效方案，因而再用回奥希替尼。1周治疗后症状迅速缓解，4周后CT下达到PR，再过4周仍为PR，稳定控制。

图C和D为停止化疗8个月后疾病进展，CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少，右肺逐渐回复正常结构。

该案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转局势，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。下图为患者在化疗前、化疗结束后以及奥希替尼再挑战前的T790M/L858R拷贝数，可以看出化疗期间拷贝数平稳，进展后拷贝数增加，这也是后续对奥希替尼再使用有效的原因。

5.其他预测指标判断再挑战的疗效

①吴一龙吉非替尼再挑战研究：T790M阴性患者效果更佳

该试验为多中心单臂的前瞻性II期研究，纳入2014年3月-2016年5月中国七个中心的晚期NSCLC患者，均为一线吉非替尼及二线化疗进展后，三线再挑战吉非替尼250mg/天。重要的入组标准为：一线用吉非替尼起效（PFS≥6个月）及二线用含铂双药化疗有效（≥4周期），且二线治疗后进展的EGFR19del/21L858R突变晚期NSCLC患者。

共分析了43例患者，吉非替尼三线再挑战的ORR为4.7%，DCR为69.8%。另外，患者的中位PFS为4.4个月，中位OS为10.3个月。

共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到了29.7个月之久，TKI再挑战在这些患者身上取得了完美胜利。

研究发现T790M阴性患者再使用吉非替尼的获益更多。T790M阴性患者的DCR明显高于T790M阳性患者，为78.1% vs 45.5%；T790M阴性患者有2例PR，T790M阳性则无。T790M阴性患者的中位PFS增加了一倍以上，为4.7m vs 2.0m；中位OS的获益亦偏向于T790M阴性患者，为15.2m vs 7.7m。T790M阴性的患者在DCR，PFS及OS都统一取得了获益优势。

研究发现，患者基线（指吉非替尼再挑战之前）的EGFR19del/L858R突变丰度与PFS、OS都呈现负相关，即EGFR突变负荷越低，疗效越好。

②血浆HGF及T790M预测TKI再挑战疗效

日本的一项研究分析了16例TKI再挑战的晚期肺腺癌患者，并评估了12例患者血液T790M及HGF（肝细胞生长因子）的水平与疗效的关系。试验中再挑战TKI大部分为一二代。

结果显示，2例PR，6例SD，8例进展，ORR为45.5%，DCR为60%。

HGF比值（再挑战后对比再挑战前）＜1.5与TKI再使用的疗效明显成正相关。另外，无T790M/HGF升高的患者，疗效明显更佳。T790M及HGF值或许可以作为再挑战的预测因子。

▼

PD1再挑战

免疫治疗再挑战在肺癌的文献比较少，但也有报道。

一项试验纳入了晚期非小细胞肺癌患者，既往接受了≥1线的化疗方案出现疾病进展，入组后接受K药（10mg/kg，Q3W，或2mg/kg，Q3W）或多西他赛（75mg/m^2,Q3W）治疗,直至疾病进展或不可耐受副作用。其中有14例患者接受K药治疗耐药后，继续接受K药再挑战治疗，结果发现，部分缓解率达到43%，疾病稳定率36%，疾病进展率29%。

当然，PD1再挑战也有适用人群，一下研究初步探讨了PD1再挑战的用法。

1.免疫再挑战的潜在获益人群：既往PD1治疗有效，发生免疫相关副反应或再挑战间隔时间短

日本一项研究回顾性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑战的疗效。这些患者既往都用过O药后进展，再使用K/O药治疗。结果显示，ORR为27%，DCR为45%。中位PFS为2.7个月。

①研究发现，既往对O药有效的5例患者，有4例在PD1在挑战时都有疗效，提示既往有效可能是再挑战的获益人群。

②另外，研究中既往O药治疗出现irAE（免疫相关不良反应）患者中有67%（4/6）达到DCR，再挑战的5例出现irAE患者中有60%（3/5）出现DCR，说明irAE可能也是PD1再挑战的预测因素。

③此外，研究者还分析了患者PD1治疗间隔时间与再挑战疗效的关系。结果发现，再挑战有效的患者两次PD1治疗的间隔时间更短，为1.6个月，无效的患者为4.7个月。这个结果可能与免疫治疗的作用机制有关。

2.PD1治疗引起不良反应停药，控制后可再挑战

一62岁女性晚期NSCLC患者，PDL1表达≥80%，接受K药单药治疗，肿瘤缩小。不过，患者治疗中出现严重肠炎，导致小肠穿孔，遂行手术切除。术后，基于患者既往对K药疗效较好，决定重新使用K药治疗，果然得到长期的PR，患者也成功恢复正常全职工作。

上图显示CT下肠炎引起的小肠穿孔

▼

化疗再挑战

除了靶向及免疫，肺癌（包括小细胞及非小细胞）的化疗也有再挑战的临床报道。

1.非鳞NSCLC培美曲塞再挑战：既往疗效是预测因素

一项中国研究回顾性分析了31例非鳞状NSCLC患者用培美曲塞再挑战治疗，这些患者既往都对培美曲塞治疗有效。

结果显示，ORR为16.1%，DCR为70.9%，中位PFS为3.8个月。

既往对培美曲塞治疗的PFS≥10个月的患者，再使用培美曲塞的疗效更佳（PFS：6.2±0.33m vs 3.1±0.26m，OS=19.8±3.2m vs 9.2±1.1m）。另外，既往培美曲塞化疗结束后疾病进展的时间，也与再挑战的疗效相关（如下表，TFS无治疗生存期以3个月为划分界限）。因此，既往疗效亦是化疗再挑战的预测因子。

2.SCLC再挑战：

日本研究者分析了20例敏感复发（即对化疗敏感）的SCLC患者再挑战化疗的疗效。最常用的再挑战方案为依托泊苷+卡铂。结果显示，中位PFS为4.5个月，中位OS为10.5个月，而再挑战的血液毒性比既往化疗毒性低。

▼

展望

再挑战治疗带给我们许多用药启发。综上，治疗耐药后换用其他方案治疗一段时间，改变肿瘤细胞群的特征，将会出现再次对原先方案复敏的机会。当然，TKI再挑战的获益人群亦是临床探索重点，期待未来可以在精准指标下合理安排TKI用药选择及顺序，最大化获益。