【CSCO专题汇报4】EGFR-TKI耐药后治疗策略

中国晚期肺腺癌患者EGFR基因突变率约50.2%，一代EGFR-TKI类药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）在临床应用已久，EGFR的基因检测及一代TKI的使用已成为晚期NSCLCL患者的常规临床治疗路径。

但EGFR-TKI类药物使用的患者在最后都会出现不同程度的耐药进展，为临床后续治疗带来难题。在今年的CSCO专题报告中来自北京肿瘤医院的方健主任结合临床实际情况为TKI耐药患者提出了三种治疗思路并逐一进行讨论。

一、联合化疗

IMPRESS研究针对耐药后TKI与化疗联合的临床受益进行了研究，该试验将一线吉非替尼治疗耐药的患者随机分组至AC联合吉非替尼组及AC联合安慰剂组，结果显示两组中位PFS无统计学差异。同时以患者耐药时是否有T790M突变为分割线进一步进行亚组分型显示：进展时血液T90M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临床获益；而T790M阴性的患者则在进行化疗时不宜使用，这一结论有待进一步前瞻性随机试验数据证实。但同时也提示一代TKI耐药后，应进行T790M突变的耐药基因检测（血液/组织），以更好的确定二线治疗策略。

二、继续使用TKI---特别是对于无症状缓慢进展的患者

该理论在2014年的ESMO上由Hosomi Y等人进行了临床试验结果的报道。该研究以影像学进展（R-PD）及临床进展（C-PD）对一线EGFR-TKI治疗后进展的患者进行不同的治疗安排。结果显示：1.约35%的R-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月。

另一项在2012年ESMO上由Namba Y报道的临床试验显示，对于TKI有疗效（PR、CR或长期SD 6个月以上）的患者进展后再次使用吉非替尼的患者，中位OS是1272天，而未接受吉非替尼再挑战的患者中位OS为774天。

以上的试验证明，TKI进展后继续使用EGFR-TKI类药物具有临床受益，但是必须严格界定患者类型，即既往对TKI类药物有效，进展类型为无症状缓慢进展的NSCLC患者。

三、探索耐药机制-----进入新药的临床研究

由于基因检测的发展，导致肺癌耐药的基因层面的机制也得到了研究，统计显示：接近60%的TKI耐药患者是由于产生了T790M耐药突变，另外还存在其他耐药机制如EGFR扩增、HER2扩增、MET扩增、小细胞转化等。

耐药突变T790M是指第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，这导致侧链空间结构增大，出现位阻现象(steric hindrance)，阻碍了EGFR TKI与EGFR的结合从而诱发耐药。

同时T790M突变还增加了酪氨酸激酶与ATP的亲和力导致EGFR下游激酶活性增加减弱药物抑制活性而产生耐药。

随即，针对T790M突变有奇效的三代TKI药物AZD9291应运而生，相比于一代二代EGFR-TKI，AZD9291对于T90M突变的肿瘤细胞IC50浓度值最低，抑制性最大。

国际临床试验AURAI期及II期扩展即采用AZD9291治疗TKI耐药的T790M阳性的非小细胞肺癌患者。AURAI中进行了剂量爬坡试验设计，确定药物的最佳使用剂量为80mg。以此80mg的最佳剂量扩展到AURAII期临床试验。

两个试验结果都非常可观，80mg剂量用药的患者有效率（ORR）达到71%、66%，PFS达到9.7、11.0个月。这一数据与一代TKI初治的数据相当，大大提高了患者的预后。也奠定了AZD9291作为一代TKI耐药后基因检测T790M阳性患者的治疗首选地位。为一代EGFR-TKI耐药的患者提供了新的治疗选择。

而且不良反应方面，患者耐受性也较好。主要还是皮疹腹泻及消化道反应为主。而且我们目前的随访数据显示很多使用AZD9291的患者不良反应要明显低于一代TKI的发生率。

而实际上，AZD9291的作用靶点不只是T790M，其对于EGFR的常见突变，如DEL19、L858R等都有很好的抑制性。在AURA1的扩展试验中，采用AZD9291 80mg及160mg治疗初诊断的EGFR突变NSCLC患者，ORR达到77%，160mg组的PFS达到19.3个月，80mg组的还未得到（可能更长），突破了传统一代TKI的PFS数据（最长的是13.1个月），这意味着AZD9291可能会替代一代TKI作为EGFR突变患者的一线治疗。

最后，以肺癌的NCCN指南对TKI耐药患者的治疗策略进行总结：

1.对于缓慢进展无症状的患者在有条件的情况下应积极进行再次的基因检测，明确耐药原因，如果是T790M突变首选AZD9291治疗。当然由于AZD9291国内尚未上市，部分经济受限的患者可以继续使用TKI药物。

2.对于有症状的脑转移的进展患者以及单一转移病灶有症状的进展患者可以遵循上述原则同时进行局部治疗。

3.而对于有症状的多发转移的患者首先仍应积极明确T790M的突变情况决定是否可以进行AZD9291的使用。若是T790M阴性才需要进入传统的化疗模式。

肺癌的治疗已经进入精准治疗时代，每一位医生及患者都应该积极合理运用基因检测技术来制定最佳的治疗策略，尽量减少传统化放的盲目使用，维持机体状态延长生存。