EGFR耐药处理新方案！TATTON研究携三大联合策略公布结果
EGFR突变患者终难逃过耐药。近日，在Annals of Oncology期刊发布了TATTON研究的结果。该研究中采用三种奥希替尼联合方案去治疗EGFR-TKI（靶向药）耐药的患者，为1/2代EGFR-TKI耐药后无T790M突变及奥希替尼耐药患者提供新治疗思路，一起看看。
研究设计
纳入EGFR靶向药耐药患者
2019/10/24
这是一个多臂，多中心，开放标签的Ib阶段实验，共5个剂量递增队列。每个队列都结合了每日口服奥希替尼80mg，剂量逐步提升使剂量和时间表达到最优化，如下图。纳入的患者为既往EGFR靶向治疗耐药的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，分为奥希替尼+MEK抑制剂司美替尼组，奥希替尼+MET抑制剂沃利替尼组或奥希替尼+PDL1单抗I药组。
在司美替尼组，病人被予以奥希替尼加间歇的或持续的司美替尼。其它组研究了奥希替尼加持续的沃利替尼，或者持续的I药。对每一个组合，调查研究的结合代理被逐渐升级，司美替尼25-75mg,口服，每日两次；沃利替尼600-800mg,口服，每日一次；I药3-10mg/kg,静脉注入，每两周一次
研究结果
奥希替尼分别联合司美替尼，沃利替尼，I药对三类人群的疗效
2019/10/24
共纳入77例患者，予以奥希替尼加司美替尼（36个），沃利替尼（18个），或者I药（23个）51个病人被检测为T790M阳性，剩余21个人为阴性。经FISH确认的MET阳性患者比例分别为11.1%，16.7%及8.7%。
1.奥希替尼联合司美替尼：治疗T790M阳性且既往使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR达57%
A05-A10代表着使用不同药物剂量的患者。使用奥希替尼加司美替尼人群总的ORR是42%。其中T790M阳性，既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是57%；T790M阴性，没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是14%；既往使用三代T790M靶向EGFR抑制剂的人群的ORR是17%。在司美替尼组，中间的反应持续时间是16.6个月。
2．奥希替尼联合沃利替尼：治疗既往没有使用过三代EGFR抑制剂且T790M阴性的ORR达到86%！
A03：沃利替尼600mg,每日一次；A04:沃利替尼800mg,每日一次。使用奥希替尼加沃利替尼总的人群的ORR是44%。其中，T790M阳性，既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是25%；T790M阴性，既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR达到了86%。沃利替尼组中间的反应持续时间是23.6个月。
3.奥希替尼联合I药
A01:I药3mg/kg,每两周一次；A02：I药10mg/kg,每两周一次。使用奥希替尼加I药的总人群ORR是43%。其中T790M阳性既往没有使用过三代EGFR抑制剂人群的ORR是54%；T790M阴性，既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是38%。I药组的中间的反应持续时间是20.4个月。
观察药物敏感性的生物标志物，44个被检测出T790M的病人中22个有反应，没有优先的三代EGFR抑制剂。在22个没有检测出T790M且既往未用过3代药的病人，其中10个有反应，包括7个中有六个病人在沃利替尼组。在11个既往用过3代EGFR抑制剂的病人中，一个用司美替尼治疗的病人被观察到有反应。
安全性
2019/10/24
奥希替尼加I药最普遍的不良反应单臂是皮疹，呕吐，和腹泻。11个病人有≥3级的不良反应（表4）.13个10mg/kg剂量的病人里，一个有剂量限制毒性：3级的嗜中性粒细胞减少症。没有剂量限制毒性的人被报道在3mg/kg剂量组里。全部的23个病人用奥希替尼终止治疗，6个引起了不良反应。全部的病人用I药终止治疗，9个引起了不良反应。22%的病人被报告有间质性肺病这种不良反应。一个病人有2级的肝功能异常（3mg/kg).一个病人有肺炎这种致命的不良反应，这种反应不认为与治疗相关。
总结
2019/10/24
1.对于既往1/2代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者，无法很好的从奥希替尼单药获益，以上研究显示奥希替尼+沃利替尼带来了耐药解决可选方案，ORR可以达到86%，并且获益不受MET突变情况限制。近期发表在柳叶刀的数据公布也证实了该方案的有效性，而且在奥希替尼耐药后MET阳性患者中也有效。
2.靶向+免疫的组合虽然有一定的疗效，但因为不良反应过重。两者如何搭配，能不能搭配还需要未来进一步的研究来证实。
参考文献：
TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Annals of Oncology. 2020
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