Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药！HER2靶向药耐药不用愁！

近日Margetuximab被美国食品和药物管理局（FDA）批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”，其联合帕博利珠单抗≥2线治疗HER2+、PD-L1双阳性GEC患者，mOS达20.5个月。其实该药早在2018年就已经被FDA授予快速通道认定，用于治疗转移性或局晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的，又在去年ASCO治疗HER2+乳腺癌中完胜赫赛汀。除Margetuximab之外，在HER2+胃食管癌的治疗领域，还有两大明星靶向药——DS-8201和RC-48，接力HER2靶向耐药患者的超长待机！

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 Margetuximab作用机制

Margetuximab（又名MGAH22）是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对肿瘤细胞的杀伤力。并且该药具有与曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。低亲和力CD16A-158F等位基因（约85%人群）已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。

Margetuximab的工作机理示意图

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 Margetuximab联合PD-1坚守GEA后线，mOS达20.5个月

该研究是一项开放标签、单臂、剂量递增和队列扩展的II期临床试验。共纳入92名之前接受化疗和曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的HER2阳性胃癌（GC）/GEJ癌患者纳入转移性环境，包括61名胃癌患者和31名GEJ癌患者。患者都接受Margetuximab（15mg/kg，Q3W）联合帕博利珠单抗（200mg，Q3W）。

总人群（n=92）vs HER2+患者（n=71）vs双阳性（n=25）患者：

  1. mOS（中位总生存期）：12.5 vs 13.9 vs 20.5个月，

  2. ORR（客观缓解率）：21.7% vs 28.2% vs 48%，

  3. mPFS（中位无进展生存期）:2.7 vs 4.3 vs 4.8个月，

  4. DCR（疾病控制率）:54.4% vs 63.4% vs 76.0%。

  5. 毒性是可控制的，19.6%的患者观察到3级以上治疗相关不良事件。

不难看出margetuximab联合帕博利珠单抗对HER2和PD-L1双阳性胃食管癌（GEA）患者的疗效最佳，尤其在双阳性的胃癌患者（GC）中ORR和DCR更高，但总生存期不变。不知此联合方案是否有望成为HER2及PD-L1双阳性人群的无化疗方案。接下来给大家介绍两个在本次ASCO中爆出的明星抗HER2的ADC型药物，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。

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 DS-8201后线HER2阳性胃癌，效率高达51.3%！

DESTINY-Gastric01临床研究是一项开放标签、多中心，随机的II期试验。旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性，共纳入了187例既往中位治疗2线疾病进展的HER2阳性的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤患者，其中44.4%的患者接受过3线治疗，所有患者均接受过抗HER2治疗。

结果显示DS-8201组的ORR达51.3%（p<0.0001），其中11 例患者CR和50例患者PR，确认ORR为42.9％（p<0.0001），DCR达85.7%（p=0.0005），中位PFS达5.6 m (HR, 0.47 ; P = .0003)，mOS达12.5m（HR, 0.59 ; P = .0097），降低了41%的死亡风险，显著延长OS（先前预设值P = .0202），1年OS 率为52.1%。均优于化疗组。

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 RC48≥二线治疗晚期胃癌，ORR达23.6%

本次多中心临床研究是一项单臂II期临床研究，旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估，该研究的主要终点为ORR，次要研究终点为OS、PFS和不良反应。

本次研究结果显示：ORR为23.6%，PFS为4.1个月，OS为7.5个月，在安全性方面，RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。

就治疗HER2+的患者来说，DS-8201的ORR达51.3%， mOS达12.5m优于RC-48的试验结果（ORR为23.6%，OS为7.5个月）和Margetuximab的实验结果（ORR为28.2%，ORR为13.9个月），但在治疗双阳性患者的疗效上还有待商榷，需要更多的试验结果分析。

其中Margetuximab目前正在开展2/3期MAHOGANY研究，旨在探索Margetuximab联合化疗、或再联合PD-1单抗、或再联合PD-1-Lag3双抗一线治疗HER2阳性胃癌的疗效与安全性，选择最佳者与曲妥珠单抗联合化疗进行对照，就目前柳叶刀爆出的一线HER2治疗最新新方案——帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果：mOS达 27.3 个月、DCR达100%来说，该方案一线治疗取得阳性结果的可能性较大。也期待以上介绍的多种方案早日取得更多阳性结果，造福更多患者。

参考文献：

  1. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orphan-drug-status-for-gastric-cancer

  2. 2020 ASCO

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