双免治疗来势汹汹，肿瘤去化疗成为可能！
// 导语：
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PD1/PDL1的单免时代为我们目前的肿瘤治疗做出了显著的贡献，但确实无法全然取代化疗。但是技术在发展，PD1单抗+CTLA4单抗的双免方案治疗铺天席地地涌来，做出了令人惊艳的临床数据。随着CSCO/ESMO的举办，展现出全癌种奇共进的盛世，全面PK单免疗效。同时疗效的显著提升，实现了不依托于化疗的全人群患者的广谱使用，触发了全免疫主导时代的开启！
免疫双子星O+Y 八大癌种全覆盖
纳武单抗（Opdivo）+伊匹木单抗（Yervoy）已经在多个实体瘤中获批，成为最热双免方案。
免疫检查点抑制剂主要靶点包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。O药是PD-1单抗，Y药是CTLA-4单抗，在作用机制上，二者具有协同作用。
O药与Y药虽然同属免疫检查点抑制剂，但分别作用于抗肿瘤免疫的不同阶段。CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞发育的早期，PD-1抑制剂则主要在T细胞的效应阶段起作用。O药帮助现有的T细胞发现肿瘤，而Y药则帮助激活和增殖T细胞，其激活的T细胞可以变成记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。而在多项临床试验中发现，“O+Y”的免疫组合疗法实现了“1+1＞2”的协同作用，实力增强了癌细胞的“杀伤力”。而理论进入临床，O+Y方案也让我们看到真正的“双免”实力！
目前，O+Y已获批治疗多个实体瘤，包括肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤五大癌种。
1.肾癌一线治疗已获批 疗效显著优于标准治疗！
纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和舒尼替尼组。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月。
2.O+Y双免黑色素瘤一线地位确定
纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，患者按1:1的比例随机分组至纳武单抗+伊匹单抗组、纳武单抗单药组和伊匹单抗组。研究结果表明，纳武单抗联合伊匹单抗组患者的mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%！
3.肝癌首个获批的“双免疫”方案！二线治疗ORR为32%！
CheckMate-040的1/2期研究，共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者, 以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。
A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；B组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次；
C组（n=48）: O药3mg/kg + Y药1mg/kg，（O3+Y1）其中O药每2周一次、Y药每6周一次。
结果显示：
ORR：33%（95％CI：20-48），CR为8%、PR为24%。
各组的具体疗效，在2019年ASCO会议上报道如下：A组 ：ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月；B组 ：ORR为31%，CR为6%，PR为24%，OS为12.5个月；
C组 ：ORR为31%，CR为0%，PR为31%，OS为12.7个月。
4. 二线获批 冲击一线 O+Y成为MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择
纳武单抗+伊匹单抗已获FDA批准用于在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌患者。研究结果表明，二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%，47%的患者发生了严重的不良反应。
在一线治疗方面，Checkmate142研究为II期临床试验纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者（pts）接受纳武单抗 3 mg/kg Q2W+低剂量伊匹单抗1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。本次公布的为患者2年长期随访的有效性和安全性（中位随访29个月）。
结果显示：ORR：69%，CR为13%。mDOR：NR。mPFS：NR，2年PFS率为74%。mOS：NR，2年OS率为79%。
相较于之前的数据，此次ORR和CR都有提高，ORR 从 60%提高到 69%， CR从7%提高到13%，纳武单抗+低剂量伊匹单抗显示出稳定、持久的临床获益，并且随着随访时间的延长，耐受性良好，没有发现新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择！
5.肺癌一线治疗获批，O+Y免疫双星两大研究结果惊艳
FDA基于Checkmate-227研究的Ia部分和Checkmate9LA研究批准纳武单抗+伊匹单抗±两周期化疗一线治疗PD-L1阳性（≥1%）NSCLC患者。
（1）Checkmate-227
研究纳入了无EGFR/ALK突变的晚期初治非小细胞肺癌患者，对于Ia部分PD-L1≥1%的患者（1189例），继续随机分为三组：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）组、化疗组、NIVO单药（240mg Q2W）组。
结果显示，在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），全球数据和亚裔数据均显示双免可为患者带来更好的生存获益。亚裔双免疫组1年、2年、3年OS率分别为76%、53%和51%，双免对比化疗中位OS为36.2个月vs 22.9个月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者34%的死亡风险。全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84），与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险。
（2）Checkmate9LA研究
为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，9LA把双免方案优化了一下，在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。全球数据显示，联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR 0.66），双免降低死亡风险34%。免疫联合组和化疗组的半年、1年OS率分别为81%vs73%和63% vs 47%。
亚裔数据生存获益和获益趋势全面赶超全球数据，联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高！
Checkmate-227研究中，纳武单抗+伊匹单抗双免联合凭借长效、低毒、泛人群的三大治疗优势，以生存提升为最终目标，将肺癌一线疗效推到新的历史高度。而CheckMate-9LA研究更加兼顾了各类治疗方法的优势，提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫治疗的部分短板，如早期起效慢等。这两项成功研究的意义无疑是非常巨大的，为肺癌治疗提供了新的历史契机。
除了以上5个获批的使用症，O+Y双免在其他实体瘤治疗上也显示出很好的疗效。
6. 死亡风险下降26% O+Y双免为胸膜间皮瘤带来里程碑跨越
此次WCLC预热会公布的CheckMate-743研究头对头比较了一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗和传统化疗（培美曲塞联合顺铂/卡铂）在初治晚期恶性胸膜间皮瘤疗效及安全性（NCT02899299）。
这项Ⅲ期研究总共入组超过600例患者，303例被随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组，302例被随机分配至传统化疗组，主要研究重点为总生存期（OS），次要研究重点为独立盲审中心评估（BICR）的缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）等。
在所有患者均随访至少2年的情况下，ITT人群双免疫治疗组2年总生存率达到41%，而化疗组仅为27%。双免疫治疗组中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR 0.74, 96.6%CI 0.60-0.91），降低了26%的死亡风险，具有明确的统计学差异！
所有病理亚型均获益，化疗搞不定的非上皮型获益最明显，OS翻倍！间皮瘤分为上皮型、非上皮型，非上皮型又包括肉瘤样和混合型。非上皮型是化疗治疗效果最差的，基本没有效果。本研究中，上皮型和非上皮型患者采用化疗方案达到的中位OS分别为16.5个月和8.8个月；而采用免疫联合方案的中位OS分别为18.7个月和18.1个月，均可获益。特别是在非上皮的MPM类型中，双免相比化疗生存翻倍，降低了54%的死亡风险！实力攻克难治亚型治疗空白！
7.后线治疗晚期胃食管癌，有效率最高可达24%！
Checkmate032中纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，，共有79%既往接受过≥2线治疗。O药1mg/kg+伊匹3mg/kg组的ORR最高，为24%；O药单药次之，ORR为12%；O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%，O药单药DCR为 32%；O药3+伊匹1组DCR为37%。
PFS：O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，O药3+伊匹1组为1.6m。
OS：O药单药中位OS为6.2m，O药1+伊匹3组6.9m，O药3+伊匹1组为4.8m。
8.免疫双子星后线治疗MSS型胆道癌已见初效！
晚期胆道系统肿瘤（BTC）预后较差，经一线、二线化疗后生存获益有限。PD-1抗体单药治疗活性较低，客观缓解率（ORR）不足10%。2020 ASCO公布了一项研究，评估了纳武单抗联合伊匹单抗后线治疗胆管癌患者的疗效和安全性。
研究纳入39例转移性BTCs（胆道肿瘤）患者，其中33名(85%)曾接受过系统治疗(0-2线)。16名患者为肝内胆管癌，10名患者为肝外胆管癌，13名患者为胆囊癌。所有患者都接受O药（3mg/kg）和Y药（1mg/kg）治疗，每3周一次，共4次，之后接受O药（3mg/kg）每2周一次。治疗持续长达96周。研究主要终点为疾病控制率（DCR）。
结果显示：DCR：44%，胆囊癌达70%，肝内胆管癌为44%，肝外胆管癌为10%。
ORR：23%，胆囊癌达31%，肝内胆管癌为31%，肝外胆管癌0%。
纳武单抗联合伊匹单抗双免疫联合治疗微卫星稳定（MSS）晚期胆道系统肿瘤显示出明显的临床活性，相较于临床研究中PD-1单药治疗，双免疫联合治疗的缓解率更优。
黄金组合D+T 潜力无穷
Tremelimumab（T）是另外一个靶向CTLA-4的单抗，durvalumab是一种经典的PDL1单抗。
CTLA-4单抗+PD-L1单抗协同发挥“点火”、启动发动机的作用，在T细胞激活阶段（步骤3），CTLA-4单抗与PD-L1单抗各司其职，其中CTLA-4单抗能够通过解除抑制T细胞活化的信号，从而维持T细胞激活状态。而PD-L1单抗则通过阻断淋巴结中PD-L1与B7-1分子的相互作用，来增强 T细胞启动与活化。
在效应阶段（步骤7），CTLA-4单抗解除肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg细胞）的免疫抑制，而PD-L1单抗则阻断PD-L1与PD-1的相互作用，重新激活受抑制的T细胞，使“复活”的效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。
D+T双免疫疗法前期已在多个瘤种研究中显示出曙光。
1.D+T+化疗一线治疗晚期胆道肿瘤mOS达20.7个月！
今年ASCO会议上，公布了D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。该试验是一项随机II期研究。该试验共纳入121名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，GC+D（n=45）：GC化疗方案+D（1120mg，Q3W）；GC+D+T组（n=46）：GC化疗方案+D（1120 mg，Q3W）+T（75 mg，Q3W）。该试验的主要研究终点是安全性（RECIST 1.1）。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。
研究结果表明，三组患者（BMC组 vs 3C组 vs 4C组）的中位PFS为13 vs 11 vs 11.9个月，中位OS为15 vs 18.1 vs 20.7个月，ORR为50% vs 73.4% vs 73.3%，DCR为96.7% vs 100% vs 97.8%。
PD-L1单抗度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期胆管癌的患者的mOS长达 20.7个月，而目前的一线标准治疗GC方案的中位OS为11.7个月。这一结果是相当振奋人心的，我们也期待后续关于这一组合的更进一步的研究结果！
2.D+T治疗晚期难治结直肠癌，不区分MSI状态
结直肠癌的免疫治疗一直局限于MSI-H的患者，但此类患者比率非常少。在2019GI上报道了一项不区分患者MSI状态的晚期既往治疗结直肠癌患者的临床研究。
入组的rCRC患者按2∶1比例被随机分配至D+T组合BSC组。接受所有标准治疗后治疗失败的患者被允许入组，包括经氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(以及EGFR抑制剂，RAS野生型)。先前使用(Tx)抗VEGF抑制剂或TAS-102进行治疗是被允许的，但并非是强制性的，Tx方案包括：在最早的4个周期中，D(1500mg)，第1天，28天1次；T(75mg)，第1天，以及所有适当的支持措施。研究的主要终点为总生存期(OS)，双侧P< 0.10[s1] 为有统计学意义。
从2016年8月到2017年6月，共纳入180名患者，179名患者为随机分组，患者基线特征被平衡。85%的患者接受≥90%计划剂量[s1] 的D和T，没有纳入错配修复功能缺陷(dMMR)的患者，中位随访时间为15.2个月，D+T组mOS为6.6个月，BSC组mOS为4.1个月(HR=0.72,90% CI=0.54~0.97;P=0.07)。D+T组mPFS为1.8个月，BSC组mPFS为1.9个月(HR=1.01,90% CI=0.76~1.34;P=0.97)。疾病控制率对比，D+T组22.7%对BSC组6.6%(P=0.006)。D+T组中3/4级不良反应事件发生率明显增高，包括腹痛、疲劳、淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。患者MMR状态在确认中。
3.治疗不可手术肝癌患者显示出初步疗效
D+T在不可手术肝细胞肝癌的治疗上也有很好的效果。该研究是入组了不可手术切除的未经全身治疗的晚期肝细胞肝癌患者，随即分组至索拉菲尼组、durvalumab单药组及durvalumab+ipilimumab2个剂量组。
结果显示，在I/II期研究中，对40例肝癌患者进行了评估，以评估联合用药的安全性和耐受性。确诊有效率ORR为17.5%，7例患者有部分应答。根据确诊和未确诊反应的ORR为25%(10/40名患者)。平均反应时间为8周(范围7.6-24.0周)。
4.D+T治疗难治小细胞肺癌 脑转移也有效
在2018ASCO中，针对既往治疗失败的晚期小细胞肺癌患者进行了PDL1单抗durvalumab+tremelimumab的治疗，获得一定的临床疗效。（摘要号8517）
30例既往治疗失败（中位线数2）的广泛期小细胞患者纳入其中，其中20例患者为铂类化疗耐药。最终结果显示：ORR为13.3%，其中2例CR，2例PR。起效的患者中包含3例既往含铂化疗耐药的SCLC患者。中位疗效持续时间18.9个月。中位OS为7.9个月。12个月的OS率为41.7%。其中，一位脑转移的患者在治疗了2年后仍然存活。
5.一线治疗NSCLC：
今年，阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，D±T+化疗为肺癌一线增添新方案。无论是I药+化疗，或是双免疫+化疗，疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。
6.治疗三阴乳腺癌的ORR为47%：
18例晚期乳腺癌（11例ER阳性，7例为三阴），ORR为17%，其中ER+为0%，三阴乳腺为47%，有4例患者疗效持续超过10个月。三阴乳腺癌的PFS未达到，而ER+的PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。
7.治疗前列腺癌：
在一项2期研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mts/MB的ORR为50%。
8.双免疫+化疗泛癌种：
近期发表在LungCancer一项研究显示，双免疫+化疗治疗泛癌种的总体ORR可以达到40%。在73例NSCLC患者中，ORR高达51%，中位DOR（缓解持续时间）为6.8个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为19.8个月。
后起之秀B+Z 治疗宫颈癌已获FDA快速通道认定
Balstilimab（B）属于PD-1免疫检查点抑制剂，能够独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应（通过阻断PD-1和PD-L1及PD-L2间的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应）。Zalifrelimab(Z)是一种CTLA-4抑制剂，能有效阻滞CTLA-4的分子，它通过影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。今年，FDA授予宫颈癌免疫联合疗法Balstilimab+Zalifrelimab疗法快速通道认定。
在刚刚结束的ESMO 大会上，B+Z治疗复发或难治的转移性宫颈癌患者结果公布，ORR达到22%。
双免疫治疗成功带来优于传统治疗方案的疗效提升，并且无须化疗，更容易被患者们接受。双免方案的爆发，为肿瘤去化疗方案的提供了可能，且疗效肯定，期待未来更多的双免方案获批临床，为广大患者带来更好的生存获益。
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