这都行？！EGFR1/2代没耐药直接换成奥希替尼，不影响总治疗持续时间？
前 言
EGFR药物扎堆，继一二代EGFR-TKI在国内获批EGFR一线治疗后，三代王牌药奥希替尼以强劲硬实力在取得二线治疗1/2代TKI耐药T790M阳性适应症后，也获批一线。一二三代药同堂，除了苦恼如何安排序贯，不少正使用1-2代EGFR-TKI的患者也在疑惑，在没有耐药前就直接切换到副作用更小、可预防脑转移的三代药会有获益吗？近期，发表在外文的一项研究就给大家回答了这个问题，一起看看。
一二代TKI切换成奥希替尼研究
研究设计
来自大阪国际癌症研究所的Fumio Imamura等人回顾性分析了42例服用奥希替尼的EGFR突变NSCLC（非小细胞肺癌）患者。研究终点为治疗方案失败时间（time to failure of strategy，TFS），定义为从服用1-2代EGFR靶向药开始至死亡或奥希替尼进展的时间，时间截至2019年12月2日。为了减少变量, 分析仅限于使用一代或二代EGFR-TKI开始一线治疗的患者，并接受奥希替尼作为第二次治疗。入组的患者分为三组：挽救治疗组1(SA1)、挽救治疗组2(SA2)和切换组(SW)。在挽救治疗组的患者中，患者在1/2代EGFR-TKI后出现T790M突变并接受了奥希替尼治疗，其中SA1组（7例）的患者在2016年5月31日之前开始了一线治疗，而SA2组（15例）患者在这一日期之后开始治疗。因此，一线EGFR-TKI治疗达到长时间反应的患者趋向于在SA1组中积累。在SW组（20例）中，第一/二代EGFR-TKI在疾病进展之前直接切换到奥希替尼，其中25%的患者是因为不良反应而切换成奥希替尼，另外75%为故意切换。
EGFR-TKI治疗策略的持续是本研究主要观察的目标。TFS可以理解为从开始使用EGFR-TKI到最后一种EGFR-TKI引起死亡或疾病进展的时间段，因此本研究中可以评估患者三组患者用EGFR靶向治疗的总体持续时间，这也正是我们关注的点。
研究结果
根据患者的特点来看，女性或分期较早的患者服用奥希替尼的有效时间较长，而不同PS评分、年龄和EGFR突变类型的PFS类似。
SA1，SA2和SW三组患者服用奥希替尼的中位无进展生存期（PFS）没有显著性差异，这意味着奥希替尼切换使用及二线使用的PFS无差异，也不受T790M突变情况影响。SA1组的治疗方案失败时间（TFS）最长，SA2组和SW组相似，这可能是因为SA1组患者服用1-2代靶向药的有效时间很长。SW组患者从一线接受EGFR-TKI至开始使用奥希替尼的中位时间为182天（约6个月）。SA2组和SW组相似说明在进展前就切换奥希替尼，与耐药后才用奥希替尼，两者总TKI治疗时长竟然无差异，那是否意味着在有条件情况下就该直接切换成好药，莫等耐药后才去赌一把T790M的阳性？毕竟T790M阳性约为50%，而部分患者在1/2代耐药后还可能因为体质下降、经济条件差、无法穿刺等不可避免因素而降低使用奥希替尼的可能性。
亚组分析显示，无论是SA2组还是SW组，阿法替尼序贯奥希替尼患者的TFS明显长于吉非替尼/厄洛替尼序贯奥希替尼的患者。
经过性别与临床分期的变量平衡，如下图所示，在SA1、SA2和SW组之间，TKI-TFS的性别和临床分期间变化是微不足道的或不存在的。
研究讨论
1. 本研究表明，挽救治疗和切换奥希替尼之间的TFS具有可比性。然而，奥希替尼的挽救治疗使用的一个缺点是需要检测T790M突变。由于各种原因，在现实环境中进行T790M的再活检也很困难。因此奥希莫替尼的挽救治疗使用导致大量患者失去接受奥希莫替尼治疗的机会。并且，奥希替尼作为挽救治疗效果较差。
2. 相比1/2代EGFR-TKI，奥希替尼有着更好的安全性和入脑能力，因此对于有脑转移或对生活质量要求高的患者，建议一线直接使用奥希替尼。如果这类人群已经在用1/2代药，从以上研究来看，想切换成三代药，是可以跟医生讨论后进行的。
3.本研究的样本量有限，仍需要进一步的研究来证实这一结果。
4. 1/2代EGFR-TKI耐药后序贯3代药的用法虽然是EGFR突变多年来的常规用药思维，然而医学的进步也促使新治疗策略的萌生。奥希替尼在一线以18.9个月PFS称霸所有TKI，OS也完胜一代TKI。况且，一线使用了1/2代TKI，后线也未必能用上奥希替尼，真实世界中只有25%不到的比例能完成理想的序贯模式。
2018年WCLC发表，从Flatiron Health数据库中调取了接受过EGFR靶向药治疗的患者，共782例。分析得出，30%的患者因死亡而未能接受下一步治疗；只有38%的患者接受了后续治疗。在接受后续治疗的294例患者中，只有88例（30%）进行了基因检测（包括T790M），其中只有25例（28%）出现了T790M阳性突变，其中24例患者接受了奥希替尼治疗。294例患者的后续治疗方案中，接受奥希替尼治疗的只有47例（包括检出及未检出T790M患者，占294例的16%）。总体分析显示，奥希替尼后线的使用比例只占了用过EGFR靶向药总体患者人群的6%（47/782）！
真实世界中，患者治疗受到多种复杂因素影响，体质的下降、治疗中各种因素引发的突发恶性事件、进展后能否穿刺组织进行基因检测、T790M检出率等等原因都可能影响后续治疗。
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