肺腺癌患者三代ALK靶向治疗演进史
号外
今天小编为大家翻译一篇记录一例ALK阳性肺腺癌患者治疗过程，希望能为各位患者朋友提供治疗借鉴。
临床病史及诊断
治疗经过
一线化疗控制不佳
患者确诊肺腺癌后，一线治疗采用了经典的AC方案联合贝伐单抗，同时针对脑部病灶进行了全脑的放疗。但疗效甚微，在前后维持6个月后随即出现了疾病进展。
发现ALK融合，靶向治疗有效控制
在一线化疗失败后，医生随即进行了基因检测及FISH检测，结果发现：EGFR突变阴性，ALK融合阳性。随即进行了克唑替尼治疗，治疗前3个月肿瘤出现了明显缩小，又继续进行了5个月的治疗，患者开始出现明显的食欲下降及其他不良反应，左下肺叶病灶也有稍微增大，医生决定暂停克唑替尼的用药，转而多西他赛单药化疗。但化疗后肿瘤没有任何的控制，病灶增长迅速，而且出现胸腔积液。2014.8再次开始使用克唑替尼，肿瘤缩小，疗效维持近一年。
克唑替尼耐药，尝试艾乐替尼
在使用克唑替尼近一年后，患者出现了明显的耐药，医生决定尝试二代ALK抑制剂艾乐替尼。在使用艾乐替尼2周后患者肿瘤明显缩小，疗效评价PR。但疗效维持时间短暂，2个月后再次复查肿瘤增大，疾病进展。
化疗重新挑战，出现过敏反应暂停药物，疾病恶化
在二代靶向艾乐替尼耐药后，患者再次使用培美曲赛单药化疗，虽然有疗效，单患者出现了过敏反应不得已暂停药物使用。至此，患者身体每况愈下，维持治疗2个月后去世。
最后耐药基因检测显示G1202R，错失劳拉替尼
讨论
该患者的治疗是依托ALK三代药物有效延长了生存，可惜最后错失劳拉替尼，但整个治疗过程也为各位ALK阳性患者提供了很好的借鉴。
ALK三代药物
与EGFR一样，ALK作为肺癌明确的驱动基因，也形成了三代药物体系。
长期使用克唑替尼可诱导患者出现ALK酪氨酸激酶处基因突变导致的蛋白构型改变而影响克唑替尼与ALK靶点的结合，从而产生二代药物----色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib。而更深入的研究表明三个药物的抑制靶点也是不同的。例如色瑞替尼敏感的ALK耐药突变包含L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y，L1152R，F1174L，V1180L，对C1156Y、G1202R、F1174C不敏感。艾乐替尼敏感的ALK耐药突变有L1196M，C1156Y，G1269A，S1206Y，L1152R，F1174L，1151T-ins，对G1202R、V1180L、I1171T不敏感。另一二代药物Brigatinib是EGFR/ALK的双靶点药物，可强效抑制ALK的L1196M、C1156Y、C1156Y突变等和EGFR的T790M突变。
G1202R唯一敏感药物劳拉替尼
劳拉替尼（Lorlatinib，PF - 06463922）作为三代的ALK药物，是ROS1 /ALK高效选择性抑制剂，可抑制克唑替尼耐药后出现的9种突变，对L1196M、G1202R、G1269A均敏感。值得一提的是，这位患者出现的G1202R的突变对劳拉替尼唯一敏感，这也是劳拉替尼的宝贵之处。
此外，对于二代ALK-TKI耐药后的患者，主要的继发性耐药突变也是G1202R这个“元凶”。这个耐药靶点对3代药敏感，因此3代ALK-TKI便成为ALK的保底治疗药物。