2020 CCO| 袁瑛、李健教授盘点结直肠癌靶免年度进展

// 前言：

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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，随着生活方式日益西方化及老龄化的加剧，我国大肠癌发病人数较10年前增长了1倍之多。结直肠癌今年数据不断，靶向免疫双丰收！2020年11月12-15日，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）将在广州召开。在大肠癌分会场，袁瑛教授和李健教授分别就结直肠癌的免疫、靶向治疗进展进行总结。一起来看一下：

壹

袁瑛教授盘点肠癌免疫篇

免疫治疗是一个较为广泛的治疗范畴，包括大家熟知的免疫检查点抑制剂（PD1/L1、CTLA4……），免疫细胞治疗（TCR-T、CAR-T、CAR-NK），肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体，抗体-佐剂偶联物，免疫系统调节治疗等等。对于肠癌的PD1/PDL1免疫治疗，来自浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授从MSI-H和MSS型两大类患者的免疫进展进行阐述。

1. MSI-H患者：免疫治疗疗效优异，全线融入肠癌治疗框架！

（1）后线治疗

2015年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-016研究结果，这个研究不仅开启了免疫检查点抑制剂在dMMR泛癌种当中的应用，同时也打开了肠癌免疫治疗之门，并且将肠癌的免疫治疗根据微卫星稳定的状态分为2种不同的结局。KEYNOTE-016研究将既往标准治疗失败的晚期患者根据MMR状态分为3个队列（MSI-H/dMMR肠癌队列、MSI-H/dMMR非肠癌队列和MSI-H/pMMR肠癌队列）。每个队列给予帕博利珠单抗10mg/kg，每2周治疗。

主要的研究终点是客观缓解率（ORR）。结果显示3组ORR分别为40%（MSI-H/dMMR肠癌队列）、71%（MSI-H/dMMR非肠癌队列）和0%（MSI-H/pMMR肠癌队列）。可见晚期dMMR肠癌患者可以从PD-1抑制剂单药治疗中获益，而pMMR肠癌患者无法从抗PD-1治疗中获益。

同样遥相呼应的研究是Checkmate 142研究该研究是一个多中心、开放的、多阶段的纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗±伊匹木单抗联合治疗复发性dMMR和/或MSI-H型结直肠癌（CRC）Ⅱ期研究。在2016年ASCO会议上初次报道了第一阶段的数据，O+Y组12个月的PFS高达71%,12个月OS率为85%;O药组12个月的PFS为44%,12个月OS率为72%。

基于这个研究，CSCO指南目前推荐免疫检查点抑制剂用于dMMR晚期肠癌患者二、三线治疗。

（2）一线治疗

2018ESMO会议上首次报道了Checkmate 142研究中MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受一线免疫治疗的数据（LBA18_PR）。结果显示ORR为60%，DCR为84%，中位PFS和总生存期（OS）均未达到，12个月PFS和12个月OS分别为77%和83%。Checkmate 142研究再次将免疫治疗从三线治疗前移到一线治疗，具有时代性的意义。

那么到底免疫抑制剂是否可以取代化疗用于dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，2020年的KEYNOTE-177研究再次验证了这一点。KEYNOTE-177研究是既往没有接受治疗的晚期MSI-H/dMMR肠癌患者随机分组为帕博利珠单抗组和标准治疗一线治疗组。早在2020年4月份默沙东（MSD）宣布KEYNOTE-177试验达到双重主要终点PFS和OS。帕博利珠单抗较标准化疗显著延长PFS，中位PFS 16.5个月（5.4~32.4个月) vs 8.2个月（6.1~10.2个月）。帕博利珠单抗组ORR高达67%，而化疗组为51%。

（3）新辅助治疗

2018年ESMO公布的NICHE研究是免疫治疗在肠癌新辅助治疗的首个研究，旨在探索纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于早期结肠癌术前新辅助治疗的安全性及有效性。dMMR和pMMR肠癌患者各30例。

安全性结果显示所有患者对术前免疫治疗的耐受性均很好，全部患者均顺利接受手术，手术时间没有延迟，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗100% dMMR肿瘤明显缓解，而pMMR肿瘤几乎没有缓解。

（4）辅助治疗

2017年ASCO上，阿特丽珠单抗作为首次涉足dMMR结直肠癌辅助治疗，期待结果的公布。

2. MSS/MSI-L：患者占比较大，靶免联合治疗有望突破！

对于95%的MSS晚期肠癌患者，免疫治疗并没有如MSI-H/dMMR晚期肠癌的数据那样让人振奋。相反，MSS肠癌仍被业界称为冷肿瘤，单药免疫对晚期肠癌几乎没有效果。基础研究认为MSS肿瘤微环境中浸润淋巴细胞水平低，免疫反应弱。

（1）后线治疗

在晚期肠癌三线及后线治疗中，NCCN指南及CSCO指南推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或TAS-102为有限的治疗方案，但是三线以后生存获益时间并不理想。

2019年REGONIVO Ⅰb期研究在肠癌队列中纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+瑞戈非尼的抗肿瘤活性令人鼓舞。25例晚期肠癌患者ORR 36%（MSS患者的ORR为33%），中位PFS 7.9个月 (95% CI 2.9~NR)，中位OS没有达到，12个月的OS率达68%。

PD-L1抑制剂联合瑞戈非尼是否也重复相同的数据结果，2020年ASCO大会上REGOMUNE研究是瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抑制剂） 2L+治疗MSS转移性结直肠癌的研究。结果发现Avelumab+瑞戈非尼治疗后患者PFS和OS与既往瑞戈非尼单药治疗数据相似，中位PFS 3.6个月，中位OS 10.8个月，ORR为0。所以PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂虽然都作用在PD-1/PD-L1通路上，还是存在抗肿瘤活性上的差异。

呋喹替尼联合信迪利单抗（PD-1抑制）在三线及三线以后的晚期肠癌的有效性和生物标志物探索，结果并不如REGONIVO研究那样惊艳，但是也看到了一定的有效性，ORR为15.38%，DCR57.69%，中位PFS 108天。

还有在PD-1抑制剂联合抗血管生成基础上再联合Binimetinib（MEK抑制剂）的研究。2020年ASCO上报道了帕博利珠单抗+Binimetinib（MEK抑制剂）+贝伐珠单抗治疗既往多线治疗失败的转移性结直肠癌患者的Ⅱ期研究结果，结果表明临床获益率为94%。PFS中位数为6.4个月（95% CI 4.2~8.9个月）。

还有双免疫联合的探索，比如CCTG CO.26 研究，该研究是探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab+最佳支持治疗（BSC）对比BSC用于对所有可行治疗不敏感的晚期结直肠癌患者的Ⅱ期研究，结果发现，度伐利尤单抗+Tremelimumab 较最佳支持治疗显著延长OS 2个月，但未改善PFS和ORR。

（2）一线治疗

在有标准一、二线治疗的晚期肠癌的时代，免疫是否可以撼动标准治疗？2017年ASCO上的研究评价帕博利珠单抗一线用于不可切除mCRC患者，3例dMMR患者治疗2个月后获得手术机会达到pCR。

2020ASCO会议上，报道了FOLFOX+Durvalumab+Tremelimumab一线治疗未经治疗的RAS突变的MSS转移性结直肠癌患者的数据。

结果显示，DCR 87.5%，ORR 62.5%，CR 25%，6个月PFS率 62.5%（95% CI 35%-81%），12个月PFS率 50%（95% CI 25%~71%）。这个数据已经超越了单纯FOLFOX的缓解率和PFS。

2020ESMO公布的KEYNOTE-651的B和D队列结果。帕博利珠单抗+mFOLFOX7方案初治非MSI-H/pMMR的患者。

结果显示，在31例初治患者中，仅有一例出现疾病进展。

除此之外，信迪力单抗+贝伐+XELOX相关研究才刚刚开始，静待佳音。

贰

李健教授盘点肠癌靶向篇

随着NGS的发展，结直肠癌的治疗也迎来了精准治疗的时代，更多的可用药靶点不断开拓！来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的李健教授为我们盘点了今年结直肠癌领域的治疗进展！

1. RAS靶点

人RAS家族由Harvey（H）-，Kirsten（K）-和N-RAS 3种癌基因亚型组成。结直肠癌中，（K）RAS突变率约为40%，（N）RAS突变率约为1%-3%。以往研究显示，RAS是抗EGFR单抗的疗效预测因子，RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）更敏感。EGFR）单抗联合标准化疗已成为RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的常规治疗模式，但对于伴有RAS突变的mCRC患者，治疗方案仍有局限性。

有专家发现，一些患者在疾病进展（PD）过程中出现了RAS状态从突变型（MUT）逆转为野生型（WT）的现象，即“NeoRAS”。2020ASCO，Jason等的研究显示，在125例可评价的患者中，11例有RAS突变丢失（8.8%，1例NRAS,10例KRAS）。

上述研究提示，对于晚期结直肠癌的治疗，需要动态监测RAS状态，根据外周血RAS基因变化决策是否应用EGFR单抗治疗。

在结直肠癌RAS突变的所有类型中，KRAS是最高频的突变类型。但KRAS一直以来被称之为最难成药靶点，可用药物寥寥无几，但是目前也是进展不断，尤其是针对KRASG12C。

80911液体活检数据分析显示，KRASG12C突变频率在NSCLC中为7%，结直肠癌为3.5%。

北京大学肿瘤医院2008年KRASG12C突变频率为1.95%（72/3677）,2013年以后的KRASG12C突变频率为1.8%。

在KRASG12C突变的治疗上，AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。I期研究的结果显示：AMG510在KRAS突变结直肠癌患者的ORR12%,DCR达到80%,中位PFS4.2个月，OS尚未达到。

2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 23 日获得 FDA 批准治疗结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。今年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办。这意味着，打破KRAS数十年沉寂的AMG510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。

除了AMG510,目前针对RAS突变的CRC患者，很多临床研究正在进行。

基于RAS-MAPK通路，ERK1/2抑制剂也有很多药物在临床研究中。

但是，未来KRASG12C突变的联合用药方案和耐药后的治疗，仍然需要继续探索。

2、BRAF靶点

约8％~12％的结直肠癌（CRC）患者为BRAF V600突变型，近年来，新型的治疗方案为BRAF V600突变型CRC患者的治疗模式带来了显著的改善。尤其是BRAF 抑制剂、MEK抑制剂和EGFR抑制剂的三联/双联疗法，今年ASCO公布的BEACON CRCⅢ期研究奠定了靶向联合疗法的地位。

BEACON CRC是一项随机的Ⅲ期临床研究。旨在比较encorafenib（ENCO）+binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）三药联合方案和ENCO+ CETUX二药联合方案，与研究者选择的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案，应用于转移后已接受过1~2种治疗方案仍进展的BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者疗效和安全性。主要研究终点是总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。先前的中期数据分析显示，与标准疗法相比，三药联合方案或两药联合方案改善了OS和ORR，本次主要汇报更新的数据。

研究结果(ENCO/BINI/CETUX vs ENCO/CETUX vs 对照）：

mPFS：4.5 vs 4.3 vs 1.5个月，三靶与双靶均优于传统方案；

mOS：9.3 vs 9.3 vs 5.9个月,三靶与双靶均优于传统方案。

ORR：27% vs 20% vs 2%，CR为4% vs 3% vs 0%；安全性：3级不良事件发生率分别为65.8% vs 57.4% vs 64.2%。

二联疗法和三联疗法的OS、ORR、PFS较标准疗法有明显提高，且耐受性良好！基于该项研究，Encorafenib联合西妥昔单抗已被FDA批准用于先前接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者。未来，在药物可及、毒性反应可控、患者经济承受能力范围内，双靶治疗可能成为主流趋势，对于晚期肿瘤负荷较重的患者，可考虑三靶联合治疗。

对于双靶/三靶耐药的机制，未发表的研究显示，继发性突变、BRAF转阴性是主要原因。

3. HER2靶点

ERBB2/HER2是表面生长因子受体家族的一员，是一种受体酪氨酸激酶。在多个癌种中均有发现HER2扩增/过表达。靶向HER2的治疗已经成为某些癌种的标准治疗之一，如胃癌，乳腺癌。近年来，HER2扩增/过表达的结直肠癌也开始作为一种新的分子亚型得到了越来越多的关注和研究。

以往研究表明，HER2扩增/过表达在整体CRC人群中并不算高，约3%左右，但在RAS/BRAF野生型的患者中，该比例可以达到5%-14%。北肿消化科数据显示：中国人HER2高表达的比例约为3.7%。

早期研究表明，HER2扩增/过表达可能与EGFR单抗的耐药相关。一项纳入了97名RAS/BRAF野生型的mCRC患者的研究数据表明，携带HER2扩增的患者，二线接受EGFR单抗治疗的PFS显著差于不携带HER2扩增的患者：2.9 月 vs. 8.1 月; HR, 5.0; P <0. 0001。后续研究发现，HER2扩增/过表达状态还可预测CRC患者对于抗HER2疗法的临床获益。

其中，HER1/HER2双重机制在HER2阳性CRC上获得显著疗效。

HERACLES研究显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼用于HER2扩增的mCRC，ORR 30%，mPFS 8.7个月，3级以上不良反应发生率为22%，未发生治疗相关的严重不良反应。

MyPathway研究显示， 曲妥珠+帕妥珠单抗用于HER2扩增的mCRC，ORR40%,mPFS6.1个月；3级及以上的不良反应发生率为37%，未发生治疗相关的死亡事件。

2019年公布的HERACLES-B研究是一项II期开放标签的临床试验，纳入RAS/BRAF野生型且HER2阳性的mCRC患者。既往使用过含5-FU、奥沙利铂、伊立替康以及抗EGFR治疗的方案后进展。采用帕妥珠单抗联合T-DM1治疗。结果显示，中位PFS为4.8月[95% CI: 3.6-5.8]。HER2免疫组化评分高（3+ vs 2+）PFS更高，分别为1.9个月和5.7个月。

今年ASCO 公布DS8201治疗HER2阳性结直肠癌患者的数据，DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签的多中心研究，78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，先前方案的中位数为4；研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在数据截止日，中位治疗反应为3.5个月；38.5%患者继续DS-8201治疗。确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，包括1例完全缓解，23例部分缓解。既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。总体上，DS-8201 在HER2表达的结直肠癌患者标准化治疗方面显示了非凡的活性，安全性与之前的结果一致。45.3%的后线有效率也非常地漂亮！

目前，结直肠癌her2靶向治疗方面，双药联合方案和ADC型药物如DS8201显示出很好的治疗前景和优势。

除了上述靶点，基因融合突变由于靶向疗效显著，也会成为肠癌的靶向治疗突破。这些基因包括NTRK/ROS1/FGFR2/RET/ALK/FGFR3。

肠癌的药物治疗发展，在向细支和高效发展。期待每一个细分领域的爆发！

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