中科院大连化物所与德国莱布尼茨催化研究所吴小锋课题组Angew：钯催化非活化烯烃的全氟烷基化羰基化反应
导读：
近日，中科院大连化物所与德国莱布尼茨催化研究所吴小锋课题组报道了一种钯催化非活化烯烃的全氟烷基化羰基化反应。该反应以廉价易得的CO作为C1源和全氟烷基卤化物作为偶联底物，具有出色的官能团耐受性以及良好的化学选择性，多种酚类和醇类化合物均以高收率转化为相应的β-全氟烷基酯。并且，烷基卤也可作为烷氧基源。此外，通过对药物和生物活性分子的后期修饰，进一步证明了该反应的实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202111206）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
酯类化合物广泛存在于药物、天然产物和聚合物中。同时，将氟和全氟烷基单元引入有机分子中常常会改变相关的生理特性，如增强亲脂性、增加生物利用度和改善代谢稳定。因此，氟化酯化合物的合成具有重要的意义。传统方法通常是基于酸或碱促进羧基和羟基试剂的酯化反应，但这两种试剂通常需多步制备。同时，过渡金属催化羰基化反应也是合成此类化合物的有效方法。此外，过渡金属催化不饱和C-C键的双官能化反应可将氟和酯基同时引入有机分子中。最近，也有文献报道关于钯催化炔烃的串联全氟烷基化/羰基化反应，但涉及烯烃底物的报道却很少，并且存在巨大的挑战（Figure 1a）。为了解决上述问题，作者提出了一种可能的反应历程。首先，过渡金属介导的全氟烷基卤经单电子还原形成自由基I，其再与烯烃进行自由基加成生成碳自由基II。随后，碳自由基II和MX配合物偶联生成反应性中间体III并最终转化为β-全氟烷基取代羰基化合物。但是，该过程也存在一定的副产物。在此，吴小锋课题组报道了一种高效的钯催化多组分全氟烷基羰基化反应，从而以高收率合成一系列β-全氟烷基酯（Figure 1b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以4-苯基-1-丁烯1a、全氟丁基碘2a和苯酚3a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Pd(OAc)2为催化剂，BINAP为配体，K2CO3为碱，CO为羰基源，1,4-二氧六环为溶剂，底物在80 ℃下反应，可获得92%收率的羰基化产物4。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者首先对醇3的范围进行了扩展（Scheme 1）。一系列不同取代的苯酚、萘酚、2-羟基咔唑等，在标准条件下均可顺利反应，获得相应的产物4-33，收率为45-87%。产物4的克级规模实验收率与小试基本一致。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，如酯基、卤原子、乙酰基等，均与体系兼容。值得注意的是，二苯酚和4-氨基苯酚可转化为相应的双羰基化合物（29、30、32和33）。通过控制萘酚的摩尔量可选择性地获得单羰基化产物31。此外，使用不同的醇代替苯酚也可以得到相应的β-全氟烷基酯34-36，收率为34-60%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对全氟烷基卤化物2和烯烃1的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列全氟烷基均可顺利进行反应，获得相应的产物37-43，收率为45-85%。其次，各种烷基取代的末端烯烃，均为合适的底物，获得相应的产物44-57，收率为36-90%。此外，该策略还可用于一些生物活性分子的后期衍生化实验（58-67），如呋喃酮、覆盆子酮、依折麦布、芝麻酚、雌激素、胆固醇、维生素E等。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
β-全氟烷基酯化合物作为一类具有价值的中间体，可转化为其他全氟烷基官能化分子。例如，使用不同当量的硼氢化钠，可将产物17中的酯基选择性地保留（18）和去除（68）（Figure 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步了解反应的机理·，作者进行了相关的控制实验（Figure 3）。首先，在1a、2a和3a的标准反应体系中加入两当量的TEMPO，反应完全被抑制，从而表明反应涉及自由基过程。同时，将可能的中间体69与苯酚在标准条件下反应，加入两当量的TEMPO时，反应不能得到目标产物4；而不加入TEMPO时，可获得89%收率的目标产物4。此外，当使用ICH2CH2C6F13与苯酚为底物，无论是否加入1a，反应均获得高收率的羰基化产物70。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述实验结果以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 4）。首先，Pd(OAc)2与配体原位生成活性催化剂Pd0Ln。随后，Pd0Ln配合物诱导全氟烷基卤的SET还原，形成全氟烷基自由基和PdILnX配合物。全氟烷基自由基可与烯烃加成形成二级碳自由基A。PdILnX配合物再与二级碳自由基A反应，形成关键中间体B，再经一氧化碳的插入获得中间体D。最后，中间体D在碱存在下经串联亲核取代和还原消除，从而得到目标产物。此外，还原消除副产物β-全氟烷基碘化物C可再次与反应性Pd0Ln配合物反应，并最终转化为目标产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：吴小锋课题组开发了一种高效的钯催化多组分全氟烷基化羰基化反应，用于合成β-全氟烷基酯。该反应以市售的全氟烷基卤作为全氟烷基前体，廉价易得的CO作为羰基源。同时，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性、优异的化学选择性等特点。此外，通过对药物和生物活性分子的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。
论文信息：
Palladium-Catalyzed Perfluoroalkylative Carbonylation of Unactivated Alkenes: Access to β-Perfluoroalkyl Esters
Youcan Zhang, Hui-Qing Geng, and Xiao-Feng Wu*