最常见遗传性肾脏病：多囊肾的诊治要点
常染色体显性遗传性多囊肾病 (ADPKD) 是最常见的遗传性肾脏病，人群发病率为 1/1000～1/500，我国有 150 万患者。ADPKD 常在 40～70 岁期间进展为终末期肾病（ERSD），约占 ERSD 病例的 4.7%。ADPKD 是一种全身性疾病，以双肾和身体其他部位出现大量液性囊泡为主要特征，可引起多种临床表现。
病因与发病机制
ADPKD 具有遗传异质性，位于 16 号染色体上的 PKD1 基因（见于 85% 的病例）或位于 4 号染色体上的 PKD2 基因（见于 15% 的病例）突变与发病密切相关。
PKD1 和 PKD2 基因分别编码完整的膜蛋白多囊蛋白-1 和多囊蛋白-2，两者结构相似，可发生相互作用。PKD1 或 PKD2 的突变可导致信号失调，环磷酸腺苷水平升高，最终导致囊肿生成。鉴于 ADPKD 的显性遗传特性，患病父母的后代的发病率 ≥ 50%。5% 的 ADPKD 病例由自发突变引起。
由于健康肾小管代偿性超滤的作用，肾脏囊肿形成和扩张并不引起明显的肾单位丢失，肾小球滤过率（eGFR）常数十年维持在正常水平。绝大多数患者在 40 岁以后才开始出现肾功能不全，随后肾小球滤过率平均每年下降 4.4～5.9 mL/min。
影像学诊断
尽管 CT/MRI 检测肾囊肿的灵敏度略高，但 B 超成本较低、不需使用造影剂和无辐射暴露，是首选的筛查方式。
CT 和 MRI 在筛查超声无法诊断的病态肥胖患者中发挥作用。ADPKD 的 B 超诊断标准列于表 1。
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年龄（岁） |
肾脏囊肿数量 |
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存在 1 型 ADPKD 风险者（基于 Ravine D et al, 1994） |
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<30 |
单侧/双侧肾 ≥ 2 个 |
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30-59 |
单侧肾 ≥ 2 个 |
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≥ 60 |
单侧肾 ≥ 4 个 |
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存在风险，未知基因型者（基于 Pei Y et al, 2009） |
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15-39 |
单侧/双侧肾 ≥ 3 个 |
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40-59 |
单侧肾 ≥ 2 个 |
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≥ 60 |
单侧肾 ≥ 4 个 |
表 1 ADPKD 的影像学诊断标准（B 超）
分子诊断
对于缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊性肾病 (PKD) 患者，分子诊断意义重大，可通过分析患者是否存在 PKD1 及 PKD2 基因突变而明确诊断。
主要的技术有基因连锁分析、直接检测基因突变、单链构象多态性分析以及变性高效液相色谱 (DHPLC) 等，其中 DHPLC 是前几年较成熟且应用较普遍的基因诊断方法。
临床表现和对症处理
ADPKD 患者大多无症状，仅少数患者早期会出现腰腹疼痛、肉眼血尿或尿路感染等症状。表现特征可能因患者的合并症而异并与其他疾病混淆。由于目前的治疗方式不能逆转 ADPKD 的进展，治疗以对症处理为主。
1. 心血管表现
高血压是 ADPKD 最常见的表现，并导致肾功能不全和左心室肥大等并发症，是 ADPKD 患者最常见的死亡原因。高血压的诊治至关重要。
建议将血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为一线治疗，对于无法耐受 ACEI 不良反应的患者，可将血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 作为替代治疗。
对于已发生肾功能损害的患者，目标血压应低于 140/90 mmHg；否则血压目标与一般人群相同。其他常见的心脏表现包括二尖瓣脱垂和继发于主动脉根部扩张的主动脉瓣关闭不全。
2. 疼痛
疼痛是 ADPKD 患者最常见的症状，可表现为背部、胸部、腹部或腰部疼痛。疼痛可能继发于囊肿破裂或肿大的肾脏压迫周围组织，但也可能是由于肾囊肿感染或肾结石所致。
由于潜在肾毒性，应避免使用非甾体类抗炎药进行止痛。慢性疼痛的辅助治疗包括抗抑郁药、生活方式改变（避免接触性运动或举重等物理刺激）或给予心理疏导。
3. 尿路感染
症状性尿路感染在 ADPKD 患者中比一般人群中更常见，女性多见，病原体以革兰氏阴性菌为主。
肾囊肿感染时，尿培养以大肠埃希菌为主（74%），其余为金黄色葡萄球菌、肠球菌、乳杆菌和厌氧菌等。但当肾囊肿感染未累及肾小囊时，尿培养结果可能为阴性。
能穿透肾囊肿的抗生素包括氟喹诺酮类、第三代头孢菌素类（穿透囊肿较差但实质穿透良好）和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。理论上首选氟喹诺酮类药物，因为其亲脂性允许囊肿扩散，并对革兰氏阴性病原体具有杀灭作用。
4. 肾结石
ADPKD 患者的肾结石的发生率（终生患病率约为 20%）是一般人群的 2 倍。腰痛患者应怀疑肾结石。补液和止痛是一线治疗。必要时可采用体外冲击波碎石术和经皮肾镜取石术。
5. 血尿
超过 40% 的 ADPKD 患者存在肉眼血尿，是肾功能不全快速进展的危险因素，尤其是发生在 30 岁之前时。
鉴别诊断包括腹部创伤（如接触性运动后）、尿路感染、肾结石和囊肿破入肾小囊。囊肿出血可通过 CT/MRI 诊断，出血通常在一周内消退，无需治疗，尽管仍可能存在镜下血尿。
如果显性尿血持续超过一周或在 50 岁以上的患者中首次出现，则应考虑泌尿系肿瘤的可能性。
6. 腹部表现
肾外囊肿可累及精囊、卵巢、胰腺、脾脏和中枢神经系统，但以肝囊肿最常见。患者通常无症状，且肝功能正常（除血清碱性磷酸酶轻度升高）。
然而，显著肝脏肿大导致的症状可能包括呼吸短促、进行易饱胀或食欲不振、腹部不适、食管反流、下肢水肿、腰痛甚至压迫下腔静脉。急性并发症包括肝囊肿感染或出血。ADPKD 的其他腹部表现包括憩室病、腹疝和腹股沟疝。
由于雌激素促进肝囊肿的增殖，在妊娠和雌激素治疗期间，肝囊肿可能迅速增大。因此，对于 ADPKD 患者，含有雌激素的口服避孕药和绝经后雌激素治疗宜以最低有效剂量给药或避免使用。
7. 颅内动脉瘤
颅内动脉瘤是 ADPKD 患者最严重的肾外表现。ADPKD 患者发生颅内动脉瘤的可能性至少是正常人群的 2 倍；有颅内动脉瘤家族史的 ADPKD 患者发生率更高。
颅内动脉瘤的并发症包括血栓栓塞、占位效应的局部颅内压升高和致命性蛛网膜下腔出血。直径小于 7 mm 且在前循环中的动脉瘤破裂可能性小，并且可以监测。建议在有指征时使用时间飞跃法磁共振血管造影行动脉瘤筛查。
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表 2 ADPKD 患者筛查颅内动脉瘤的指征 |
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择期大手术前 |
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中枢神经系统体征或症状（如恶心和呕吐、嗜睡、畏光、局灶性体征、癫痫发作、短暂性脑缺血发作、意识丧失） |
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颅内动脉瘤或颅内出血家族史 |
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高风险职业（如飞行员、司机、高空作业者等） |
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新出现的重度头痛 |
8. ADPKD 和妊娠
未发生显著肾功能不全的 ADPKD 女性的生育率与一般人群相当。但 ADPKD 合并高血压的女性在妊娠期间更容易发生胎儿并发症 (32.6%vs.26.2%) 和产科并发症 (35%vs.19%)。
9. 终末期肾病
所有 ADPKD 患者均发生进行性肾功能丧失，近 80% 的患者在 70 岁时死亡或患 ESRD。PKD1 突变者将比 PKD2 突变者平均早 10-15 年发生终末期肾病。
由 ADPKD 进展为 ESRD 的肾移植受者的总生存率与其他原因接受肾移植的受者相当。
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干预指标 |
目标 |
干预手段 |
证据等级 |
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强化血压控制 |
1.≤ 110/75 mmHg ①18-50 岁患者； ②eGFR ≥ 60 ml/min·1.73m2； ③颅内动脉瘤/心脏瓣膜病； 2.≤ 130/85 mmHg ①已开始药物降压的患者 |
必须早期探查 a 降压药物的优先级： 1. ACEI/ARB 2. 选择性 β1 受体阻滞剂 3. 双氢吡啶类 CCB b 4. 利尿剂 |
ⅠB |
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钠摄入 |
轻度限制（2.3-3 g/d） |
营养科介入； 监测 24 小时尿钠 |
ⅠC |
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水化 |
一天 24 小时内中度加强水化，包括白天、睡前和夜间（如果醒来）； 维持尿渗透压 ≤ 280 mOsm/kg |
咨询医师； 监测清晨首次尿渗透压、血浆和肽素（如可用） |
ⅠC |
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蛋白质 |
0.8–1.0 g/kg 理想体重 |
营养师介入； 蛋白质摄入量 = 6.25×[尿尿素氮 (g/d) [0.03×体重 (kg)] |
ⅠC |
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磷 |
中度磷限制饮食（800 mg/d） |
营养师介入； 阅读食品标签，注意食品添加剂中的磷酸盐含量； 必要时使用磷结合剂（与其他晚期 CKD 相同） |
2C |
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酸碱平衡 |
将血浆 HCO3-维持在正常范围内 (≥ 22 mmol/L) |
增加水果/蔬菜摄入； 必要时口服碳酸氢钠 |
2B |
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能量 |
维持正常 BMI; 中等能量摄入 |
营养师随访； 坚持运动 |
1C |
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血脂控制 |
血清 LDL 目标 ≤ 100 mg/dL |
营养师； 规律运动； 调血脂药（如需要） |
2B |
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a 从 5 岁开始，每 3 年筛查一次有风险的儿童。高血压患儿应由小儿高血压专家转诊管理; b 钙通道阻滞剂 |
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表 3：优化 ADPKD 成人患者的基础管理。
参考文献
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策划 | 静姝