【综述】孕期使用抗精神病药对子代神经发育影响的研究进展
文章来源：中华精神科杂志2020,53(4):347-350
作者：王瀚 苏允爱 李继涛 司天梅
流行病学调查提示妊娠女性使用抗精神病药的频率在不断增加。然而，孕期服用抗精神病药的安全性证据缺乏，孕期能否使用抗精神病药仍然存有争议。我国国家药品监督管理局及美国食品药品监督管理局等至今没有批准任何抗精神病药可以在孕期使用，抗精神病药的胚胎毒性不能排除。目前有限的临床研究和基础研究证据提示孕期服用抗精神病药可能对子代远期神经发育具有潜在不良影响。
女性精神分裂症的发病年龄高峰一般较男性延迟，常在20岁以后发病，而这个阶段恰是婚育年龄［1］。有研究显示，约有15%的育龄女性罹患精神疾病，其中10%~13%的胎儿暴露于精神药物下［2］。近十年来，随着精神疾病院外治疗以及抗精神病药适应证的扩大、超说明书用药的增加，孕期抗精神病药的使用，特别是第2代抗精神病药的使用显著增加［3］。调查提示目前孕期最常用的抗精神病药为喹硫平，其次为阿立哌唑［4］。虽然目前有限的证据提示第2代抗精神病药不会产生明显的致畸作用，但是人们越来越关注孕期使用抗精神病药是否会对子代的神经发育产生远期影响。由于缺少追踪时间较长、评估细致的前瞻性随访临床研究，这一方面的证据尤其缺乏。另一方面，目前针对此方面的临床前研究也非常少。所以，孕期使用抗精神病药是否会影响子代的神经发育尚无定论。我们将对目前此方面的临床和临床前研究结果进行综述。
一、孕期暴露抗精神病药影响子代远期神经发育的理论依据
抗精神病药的主要作用机制是对多巴胺和5-羟色胺等神经递质相关受体的调控作用，根据药理作用的不同，可以分为第1代和第2代抗精神病药两大类。第1代抗精神病药主要药理特征是对皮质和纹状体脑区的多巴胺 D2 受体有很强的阻断作用。第2代抗精神病药，是对5-羟色胺受体的结合力超过了对多巴胺 D2 受体的亲和力。研究发现这些抗精神病药均可较快地通过胎盘屏障进入胎儿体内循环（通过率比较：奥氮平>氟哌啶醇>利培酮>喹硫平)［5］，而且在胎儿血液中未结合的游离药物所占比例较高，使得药物更容易进入大脑。此外，孕早期胎儿各器官尚未发育健全，功能还不完善或者没有功能，不能很好地对药物进行分解代谢，药物及其代谢产物容易在体内蓄积，影响各个器官的发育［6］。因此在孕期使用抗精神病药有可能对胎儿造成一定的暴露风险，甚至可能对胎儿大脑发育产生长期影响。
从妊娠期到出生后早期是人类大脑发育的关键时期，在这一阶段大脑的发育速度最快，包括神经胶质细胞大量发育、轴突髓鞘逐渐形成、突触发生也非常迅速、神经元的数量接近于成年水平等［7］。抗精神病药作用的多种神经递质也在大脑发育早期出现，在人类妊娠期第6~8周以及啮齿类动物第10~15天就可以检测到多巴胺能及5-羟色胺能神经元［8］。这些神经递质系统除了参与神经传递之外，在大脑发育过程中还扮演非常重要的角色。它们既可以与生长因子和细胞因子相互协同，影响神经元和神经胶质细胞的增生和成熟, 也可以调节神经干细胞、成神经细胞、成神经胶质细胞的增生，调节神经元的迁移和诱导分化［9, 10］；同时，还可作为营养因子调节在大脑发育特定阶段发生的凋亡过程［11］。此外，多巴胺能及5-羟色胺能神经元及相关受体在脑内广泛分布，包括与学习记忆密切相关的海马、与奖赏行为相关的伏隔核、纹状体以及与执行功能相关的前额叶皮质等［12］。在这些中枢神经系统内，多巴胺能和5-羟色胺能神经元发挥着重要的功能，它们参与到情绪情感的调节、学习记忆的调节、物质成瘾以及睡眠调控等［13］。
由此推断，在胚胎期（大脑发育关键期）给予抗精神病药后可能通过干扰子代多巴胺及5-羟色胺等神经递质系统的发育，而引起本系统或其他相互作用系统的代偿性反应，进而对子代的神经发育产生不良影响。目前，在基础和临床研究方面都发现了一些证据。
二、孕期服用抗精神病药影响子代远期神经发育的临床研究证据
由于围产期伦理问题，在孕妇中进行随机对照试验几乎不可能。现在少量的人类研究证据大多来自于临床病例报告和回顾性分析，只有极少数的前瞻性研究可供参考。
1.临床病例报告和回顾性分析：
多数的病例报告和回顾性分析均认为孕期暴露第1代和第2代抗精神病药均不会影响子代的远期神经发育［14, 15］，任丽平等［16］曾报道1例孕期服用第2代抗精神病药奥氮平、利培酮和喹硫平的患者，随访其孩子至6岁未发现有明显异常。然而也有少数研究发现孕期暴露第2代抗精神病药可以引起子代神经发育延迟或缺陷。有报告发现孕期服用奥氮平、氯氮平和利培酮可以引起子代言语、运动发育延迟，这种异常最晚可持续到5岁［17, 18］。然而，由于目前并无统一的神经发育评估标准，每个病例的评估实际上存在差异［19］。
来自丹麦的研究纳入了13 983名母亲曾在孕期服用精神药物（包括抗癫痫药、抗帕金森药、精神阻断剂、精神兴奋剂以及其他作用于中枢的药物）的6~19岁的孩子，如果孩子“需要进行特殊教育”“进入特殊学校学习”“出现精神障碍”“错过期末测试”“平均绩点显著低于全国平均水平”，则被认为其认知发育受损，结果发现3 887名母亲在孕期服用精神阻断剂（尤其是抗精神病药和镇静剂）的孩子需要进行特殊教育、进入特殊学校学习、出现精神障碍及错过期末测试的风险更高，与服用抗精神病药的妊娠阶段没有关系［20］。
2. 前瞻性研究：
由于病例报告和回顾性分析存在样本量小、回顾性偏倚、相关信息缺失等混杂因素，可能会导致研究结果出现偏倚，因此需要开展证据等级更高的前瞻性研究。目前只有极少数的前瞻性研究结果可供参考。对22例孕期服用抗精神病药（包括氟哌啶醇、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和齐拉西酮）的母亲所生育的儿童进行的前瞻性病例对照研究发现，孕期暴露抗精神病药的6月龄婴儿在一项神经运动标准化测试中得分显著低于健康对照组婴儿（RR=3.67）［21］。对76例母亲孕期服用第2代抗精神病药（包括氯氮平、利培酮、奥氮平、舒必利以及喹硫平）所生育的婴儿进行的前瞻性研究显示，药物暴露组2月龄婴儿的认知、运动、社会情感和适应性行为发育均落后于对照组，然而，在12月龄时，这种差异性消失［22］。氯氮平暴露组婴儿相比于利培酮、奥氮平和喹硫平组在2月龄和6月龄出现适应性行为的早期发育延迟，而在认知、语言、运动及社会情感等方面在2、6和12月龄均无显著差异［23］。
3. Meta 分析：
Poels等［24］对孕期服用抗精神病药引起儿童神经运动缺陷的临床研究的Meta分析显示，孕期服用抗精神病药引起6月龄儿童神经运动发育延迟的相对风险值为1.63，即母亲在孕期服用抗精神病药，其孩子在出生6个月内出现神经运动缺陷的风险增加63%。随后，他们利用Meta回归分析随机效应模型探讨孕期服用抗精神病药对神经运动发育的远期影响，回归系数的方向提示随着时间的推移，孕期暴露抗精神病药引起神经运动缺陷的效应会减弱。
现有的临床证据虽然不能充分证实孕期服用抗精神病药会对子代产生远期不良影响，但部分研究提示孕期服用抗精神病药可引起子代出现短期神经发育延迟，以及较健康儿童表现出认知缺陷及学习困难等。此外，母亲的精神疾病状态及严重程度是研究宫内暴露抗精神病药对子代发育影响最主要的干扰因素，但是只有极少数临床研究在做数据分析时，对母亲精神疾病进行了适当控制。而且母亲怀孕年龄、是否存在先天畸形、是否为早产儿、孕期是否吸烟和喝酒等因素均会影响子代神经发育结局，而目前的临床研究基本未排除这些混杂因素。因此，为了进一步了解孕期使用抗精神病药对人类子代神经发育的远期影响，我们还需要更多高质量的前瞻研究和更长时间的追踪随访观察。
三、孕期服用抗精神病药影响子代远期神经发育的临床前研究证据
与临床研究相比，动物实验研究的优势在于能够严格控制药物暴露的剂量和时间，能够设置随机对照组。因此，为了解抗精神病药的胚胎毒性和作用机制，进行动物实验研究非常有必要。自抗精神病药在20世纪50年代问世以来，就有研究者开展这方面的基础研究。现有的动物实验研究显示，出生前或出生后早期（相当于人类妊娠中晚期）暴露于抗精神病药，可以引起子代神经递质系统发育异常和相应的神经功能障碍［25, 26］。
1. 对孕鼠及子代体重的影响：
绝大多数研究均发现孕期暴露第1代和第2代抗精神病药对孕鼠的进食量及体重改变无影响，但其子代体重则出现显著减轻，而且这种效应可以从胚胎期一直持续到成年期［25,27］。此外，也有少数研究发现孕期暴露抗精神病药对子代体重的影响存在雌雄差异，即可以降低雌性子代体重而对雄性子代无影响，这可能与抗精神病药可以导致雌性子代性成熟延迟有关［28］。
2. 对焦虑样行为及认知功能的影响:
孕期暴露抗精神病药对子代行为表型的影响主要集中于焦虑样行为以及认知行为的研究。目前，孕期给予抗精神病药对子代焦虑水平影响的研究结果尚不一致［29, 30］。绝大多数对于认知行为的研究结果均提示孕期暴露第1代和第2代抗精神病药可以显著破坏子代成年期的认知功能，但不同的抗精神病药间存在差异。有研究显示孕期暴露利培酮可以破坏子代的空间学习记忆能力［25, 26］；而Zuo等［29］的研究显示利培酮组大鼠未表现出学习记忆损害，舒必利组的视觉线索工作记忆显著受损。此外，对喹硫平的研究均发现明显的破坏作用，而孕期给予奥氮平对子代空间学习记忆能力无影响［31］。
3.可能机制的研究:
现有的研究多集中在现象学，缺乏机制方面的深入研究。早期的研究试图从抗精神病药的药理学特性出发探讨孕期给予抗精神病药产生远期不良影响的可能机制，而这部分研究也多集中于第1代抗精神病药对多巴胺系统的影响。研究发现宫内暴露氟哌啶醇能够破坏子代多巴胺系统的正常发育，包括多巴胺受体密度下调及功能减弱、对多巴胺受体激动剂和拮抗剂的反应改变、活化多巴胺神经元的数目减少［32, 33］。此外，本课题组也发现对小鼠孕期暴露氟哌啶醇可以显著破坏成年雄性子代海马齿状回神经元生成及海马齿状回颗粒细胞结构［26］。
虽然第2代抗精神病药目前已成为临床一线用药，但是相伴随的孕期用药对子代神经发育影响的机制研究仍很少。Singh等［25,34］发现孕期暴露利培酮与喹硫平可以引起子代胎脑多个脑区的神经毒性改变，包括新皮质和海马的厚度降低、纹状体和脉络丛的体积减小、细胞结构紊乱以及凋亡相关的神经退行性病变。本课题组发现，小鼠孕期暴露利培酮可以导致成年雄性子代海马齿状回神经元生成受到抑制，海马齿状回颗粒细胞的树突长度缩短，复杂性降低［26］。近期，有研究发现孕期阿立哌唑暴露与7-脱氢胆固醇还原酶突变相互作用进而改变胚胎神经发育［35］。相比于临床研究，临床前研究得到了更多明确的神经发育缺陷结果。虽然基础研究的结果不能直接外推到临床，但是高质量的基础研究会在机制方面做出更深入的探索，会为临床用药的选择提供更多的实验依据。
四、结论及展望
理论上讲，抗精神病药可能会对发育期的胎儿或婴儿产生一定的影响，主要是由于其作用的多巴胺和5-羟色胺在大脑发育的过程中发挥着重要的作用。目前在一些临床和基础研究中均发现孕期暴露抗精神病药可引起子代远期神经发育及相关功能异常。因此，在临床决策时必须警惕抗精神病药潜在的胚胎毒性。然而，在临床实践中，如果中断药物治疗，疾病复发的可能性会大大增加，精神病性障碍对孕妇及胎儿也有较大的不良影响，这就需要医生权衡利弊，在确保孕妇和胎儿安全的情况下，尽量减少与药物暴露相关的胎儿发育风险。此外，临床医生和研究者们需要加大力度开展孕期给予抗精神病药对子代神经发育影响的临床研究、基础研究及转化研究，期望今后能够发现更多证据等级较高的结果和探明其机制，从而来帮助临床决策。
参考文献（略）