可治性罕见病-莱伦综合征( Laron syndrome)

一、疾病概述

莱伦综合征( Laron syndrome)是一种罕见的常染色体隐性遗传性生长障碍疾病，患者因生长激素受体(growth hormone receptor，GHR)缺陷引发对生长激素抵抗或不敏感而导致严重的生长迟缓。该病由以色列医生Zvi Laron于1966年首先报道而以其名字命名^[1]。在调节儿童体格生长的多种激素中，生长激素（growth hormone, GH）和胰岛素样生长因子l(insulin like growth factor l，IGF -1)具有 非常重要的作用，当GH - IGF1轴的功能完整时才能激活骨细胞，促进骨的生长。GH在垂体前叶合成并以脉冲方式分泌入血，GH分子与靶细胞膜表面特异的GHR结合，后者通过二聚化与Janus激酶家族的JAK2交联，后者发生自身磷酸化及促发细胞内其他蛋白的磷酸化，从而完成信号传输并激 活STAT5b（IGF -  I/IGFBP3的稳定剂）转录，最终完成GH的细胞内作用：即IGF -1，胰岛素样生长因子结合蛋白3 (insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3)栩STAT5b，酸敏感亚单位ALS合成。121人GHR基因位于染色体5p12 -13.1，由10个外显子组成，编码产物属于跨膜蛋白的 超家族成员。Laron综合征患者由于生长激素受体基因突变，导致患者尽管血清中生长激素水平正常，或无法与受体正常结合，或不能激活IGF -1合成所需的通路功能，出现严重矮小等临床表现。已报道的GHR基因突变中有无义突变，错义突变，移码突变，剪接突变和一种独特的内含子突变导致一个假基因的插入等。这些突变或影响胞外结构域，或造成细胞表面结合位点二聚化障碍，导致无法传导信号及合成IGF -1；发生在跨膜区及邻近跨膜区的突变，导致转录异常，翻译产生不成熟的蛋白，虽保留了GH的结合力，但无法稳定在膜上，从而影响其正常的功能^[3,4]。

此病非常罕见，在全世界已报道的300多位患者中，患者中男女发病率基本相同，其中约2／3是阿 拉伯人，亚洲人，中东犹太人；以色列和厄瓜多尔两国报道的患者数最多，占一半以上^[5]，我国也有个例报道^[6,7]。

二、临床特征

Laron综合征患者的主要临床表现i81是严重的矮小，一般出生后即出现生长迟缓，生长速率明显下降，骨龄延迟，若不治疗成年身高呵低于同地区，同种族，同性别均值的一4至一12 SD。患者具有特殊的面容：头发稀少，额颞部发际线后退，前额突出；与小身材不成比例的大头（虽头围正常），低鼻梁，浅 眼眶，蓝巩膜，小下颌，可有单侧上睑下垂及脸不对称，躯干肥胖，小手小足。患儿声音高尖，皮肤过早老 化，代谢特点是空腹低血糖，至少50%的婴儿和儿童有过明显的低血糖症状，甚至惊厥，另有胆固醇和 低密度脂蛋白一胆固醇(LDL - C)水平升高，可能增加患者成年时心血管疾病的风险。肥胖问题随年龄越发严重，尤其是女性患者，但是发生胰岛素抵抗，糖尿病或肿瘤的风险与未得病的普通人群或其亲人相比并不增加。男性患者常有小阴茎，青春期延迟，但男女生育力一般正常。关于智能发育状况的研究 报道存在不一致，来自厄瓜多尔的一个有对照组的研究显示患者无明显智能受损或学习困难。虽然患者在儿童早期发生肺炎，腹泻，脑膜炎等常见感染的机会较其正常的同胞多，但是如果能度过该年龄期，患者的寿命一般与正常人群相似。

三、诊断

病史和体检：患者出生时身高正常，出生后生长缓慢，生长曲线下移，身高落后于同龄，同性别，同地区孩子的平均身高2个标准差以上；常可追问出低血糖发生的病史；有来自高发族群或类似病例家族 史的遗传背景是很好的诊断线索。体检患者具有特殊的面容。

实验室检查：患者随机血清GH水平升高，生长激素激发试验GH峰值更是朗显超过10 ng/mL， 而血清IGF -I，IGFBP3值明显降低(低于同年龄同性别-2 SDS)。

另外，IGF -1生成试验可能对某些患者的诊断有帮助，有许多方案，常用之一是连续每天晚上临睡前皮下注射0.1 u/kg rh- GH连续4天，第1天注射前和第5天早晨分别测定血清IGF -l水平，若升高幅度未超过50 ng/mL，则判定为生长激素不敏感。但是该反应结果受年龄、性别、营养状况、相关疾病及青春分期等多种因素影响，其特异性和重复性在不同研究中的报道也不一致^[9]。

影像学检查：左手腕X线片显示骨龄落后。

虽然典型的患者通过家族史，临床表现和实验室检查即可拟诊，但确诊需借助检测GHR基因。

四、鉴别诊断

1.生长激素缺乏症

Laron综合征患者与严重的生长激素缺乏症(growth  hormone deficiency，GHD)有相似的临床表现：如出生时身长正常，出生后生长缓慢、身高落后，年幼时可发生低血糖，实验室检查有骨龄落后，血清IGF -1和IGFBP3水平降低等。但GHD患者没有Laron综合征患者的特殊面容，生长激素激发试 验GH峰值低于10 ng/mL可助鉴别。

2．生长激素受体后缺陷的生长激素抵抗症

此症因生长激素受体后编码信息传导及功能产物相关的STAT5b，ALS，IGF-I或IGF -I受体等基因突变导致生长激素抵抗或不敏感而造成患者不同程度的生长障碍和部分实验室结果类似的一组疾病，根据各自的临床和实验室特点有助于Laron综合征鉴别，但需通过相关基因检测才能明了病因并确诊。STAT5b基因突变患者有严重的矮小，ALS患者则为中度矮小；因为STAT5b旁路对免疫功能 非常重要，所以STAT5b异常患者中大部分会发生严重的免疫问题或慢性肺部疾病。ALS and  STAT5b突变不造成智能损害，两者生长激素正常或升高，IGF -1明显降低，IGFBP3水平正常^[10,11]。 IGF -I突变者^[12]除严重矮小外，还存在严重的智能落后、感音神经性耳聋、小头、小颌畸形和宫内发育迟缓．患者GH水平升高，IGF -l低（有的突变可导致合成异常IGF -1的增高）．IGFBP3水平正常。现有报道的杂合型IGF-I受体突变患者^[13]存在不同程度的宫内和出生后生长障碍，认知发育正常或中度程度受损，生长激素和IGF -1 正常或升高，IGFBP3水平正常。

3、获得性IGF-1缺乏

患者可因为营养不良、甲状腺功能减低，长期使用治疗剂量的类固醇制剂，肝肾疾病，糖尿病等原因造成不同程度的生长迟缓、身高落后或矮小，实验室检查GH-IGF-1轴的结果不一，鉴别主要依据患者的病史，原发病的临床表现、实验室证据，原发病治疗（或停药后）对生长的改善效果等。

五、治疗

研究表明^[14,15]：重组人IGF - 1 (rhIGF -1)是改善Laron综合征患者身高的唯一药物，在美国、日本及欧洲，该药已被批准用于IGF -1缺乏而GH正常患儿的治疗，但国内尚未使用。推荐剂量为40～120 µg/kg，一日两次，皮下注射。建议从小剂量开始，至少观察1周，若无明显的不良反应再增加剂量。治疗第1年的促线性生长效果最明显，第2年起生长速率虽下降但仍高于治疗前，且在以后继续治疗的数年中保持。尽管经过长期的治疗后，患者的成年身高较未治者有明显改善，但是大部分仍无法达到同种族同性别正常人群身高范围^[15]。治疗期间应定期随访，检测IGF -l，监控不良反应，低血糖是rhIGF -1用药期间最常见的不良反应，尤其是在低龄患者中，有报道接近一半的治疗者发生过，甚至有5%出现抽搐。治疗期间要严密观察，避免长时间不进食，保证定时且足够的食物供应，尤其运动后的补充。淋巴组织增生也较多发生，且随疗程延长而增多，有些患者因扁桃体／腺样体增大引发鼾症，听力下降而需去耳鼻喉科施行手术。其他报道的不良反应包括注射局部疼痛，头痛，良性颅高压，暂时性肝酶升高，过敏反应，腮腺肿大和面瘫等。与GH洽疗不同，rhIGF -l可能引起身体组分中脂肪的比例升高，故建议采用高蛋白，低脂饮食以预防肥胖。

六、典型病例

患儿，女性，壮族，因身材矮小，5岁1个月时曾在广西当地初诊，病因不明。因身材极度矮小，9岁时到上海新华医院就诊。患儿G2P2，顺产，出生时体重为3.5 kg，身长48 cm。自出生2～3岁起即被发现较同龄儿明显矮小，生长缓慢，生长速率不详。现读小学五年级，学习成绩中上。既往无低血糖抽搐，无反复或严重感染疾病史。家系调查无类似严重矮小患者，父亲身高169 cm，母亲身高145 cm，父母非近亲婚配，姐姐现16岁，身高160 cm。

1．体格检查

身高84.8 cm( - 8.2 SDS)，体重11.5 kg，体重指数(body mass index，BMI)16 kg/mz。患儿呈幼稚面容，声音高尖，四肢匀称，皮下脂肪厚度为8 mm，头发稀疏，头围47 cm，头顶部仍有黄豆大小区域骨缝未愈合，鼻梁塌陷，前额稍突出，无落日症，牙齿情况良好，无第二性征（见图1）。

2.实验室检查结果

GH基础值21 µg/L，激发试验GH峰值57.9 µg/L；基础值IGF - 1<25 µg/L，IGFBP - 3<50µg/L，rhGH 0.1 U/(kg.d)连续3日临睡前注射后IGF - 1<25 ug/L，IGFBP3<50  µg/L，GH -IGF -1轴检查提示非生长激素缺乏，且存在生长激素抵抗／不敏感。患儿空腹血糖3.6 mmol/L，c肽0.12µg／L(0．8～4.2)，胰岛素0．16 IU/L，肝肾功能，血脂谱，电解质系列，甲状腺功能均正常。

3．影像学检查

左手腕X线片骨龄为7岁，垂体MRI未见异常。

4．基因检测结果（见图2）

发现该患者GHR基因第6外显子和第6内含子交界处Ivs6+1碱基由G变成A纯合突变( c．Ivs6+1G>A)，此突变引起异常mRNA加工最终导致GHR的结合活性降低（该突变已有报道）。其父母均为杂合突变，而姐姐无该位点突变。