EGFR、ALK耐药后只知道序贯下一代TKI？同代靶向药物之间换药未尝不可！
EGFR、ALK等驱动基因的靶向药物（TKI）为肺癌患者的靶向治疗开启了新征程，靶向药物确实带来大约80%左右的有效率，但一大短板就是耐药。为了解决这一世纪难题，二代、三代甚至四代的TKI应运而生。
在临床实践中，很多患者在使用一代TKI耐药后会自然而然的序贯使用二代TKI或者三代TKI，但有时候会遇到新一代药物未上市，或者上市后价格高昂等不可及的窘境。今天小编想给大家分享两个肺癌的真实案例，同样是靶向耐药后，更换为同一代的靶向药物而获益，相信很多患者在民间也同样使用过类似的换药方法，但有一点需记住，用药前需和临床医生进行沟通，肿瘤的治疗不是想当然。
案例一：一代吉非替尼耐药序贯一代厄洛替尼，OS 达3年+
基本情况
患者，男，55岁，2018年11月因咳嗽伴痰、胸闷、呼吸困难就诊。入院后胸部CT提示左下肺占位性病变，脑磁共振成像(MRI)显示左额叶和脑岛发生脑转移，经皮肺活检为IVa期肺腺癌(cT1cN1M1b)，NGS检测为EGFR 19del，变异等位基因频率（VAFs）为19.6%。最终确诊EGFR 19 del ,IVa期肺腺癌（cT1cN1M1b伴脑转移。
吉非替尼+化疗一线治疗达到PR，PFS约12个月
2018年12月首先行吉非替尼单药治疗（250mg/d），1个月后复查胸部CT扫描显示左肺部肿物明显缩小，脑转移灶基本消失。 2019年1月行吉非替尼+6周期的含铂双药化疗（培美曲塞1g +卡铂500mg），疗效PR 2019年7月行吉非替尼+5个周期培美曲塞（1g）单药化疗，疗效PR。2019年12月，MRI提示出现新发脑转移病灶，吉非替尼治疗的PFS约为12个月。 吉非替尼+放疗：患者耐药后基因检测显示未发现新的EGFR突变，基于CSCO指南，IV期EGFR突变NSCLC耐药后寡进展或CNS进展者可以继续进行原EGFR-TKI治疗及局部治疗，所以继续服用吉非替尼250mg/d，联合IMRT放疗（3000cGy/10F全脑），直至2020年3月，脑部MRI显示脑内多发转移呈爆发性发展，胸部CT显示肺部肿块明显大于基线， 病情再次进展（PD）。
厄洛替尼二线治疗补救及时，OS超36个月
由于再次活检和NGS检测需时较长，患者在2020年3月20日起接受同代EGFR-TKI厄洛替尼（150mg/d）序贯治疗，次月惊喜地发现脑转移病灶呈PR状态，NGS检测为EGFR 19 del（c.2240_2254del、p.L747_T751del）、TP53、MSS、PD-L1（-），无T790M突变。继续给予厄洛替尼治疗，并定期随访，2020年3月31日，颅内和肺转移几乎被评估为CR，截至目前，患者的无进展生存期（PFS）接近11个月，总生存期（OS）>36个月，不良事件是可耐受的。
案例二：阿来替尼耐药序贯塞瑞替尼治疗，OS长达16年
该患者距离2005年手术已经15年之久，距离第一次术后复发已经11年之久，距离第一次使用ALK-TKI 治疗已经 7 年有余，目前改患者状况良好，CEA保持在正常范围内（<5 ng/mL）。此外该患者对肿瘤标志物CEA非常敏感，基本上肿瘤复发时CEA同步升高，疾病好转时CEA指标同步下降。
基本情况
患者，女，53岁，于2005年确诊肺腺癌后行右下叶切除术和全身淋巴结切除术，术后进行顺铂（80mg）+长春瑞滨（30mg）辅助化疗，病理诊断为IIIA期（T1cN2M0）肺腺癌。
术后复发，实施多线治疗
2009年，患者复查发现支气管残端出现复发，并转移至纵隔淋巴结。因EGFR未突变，2009年至2010年底，患者行含铂双药化疗（顺铂75 mg/m2+培美曲塞500 mg/m2）作为一线治疗，期间CEA保持在正常范围内；2011年起接受厄洛替尼（150mg/d）作为二线治疗，CEA数值逐步上升超过60 ng / mL；2011年中至2012年底，患者改用卡铂和替吉奥TS-1（100mg）三线治疗，CEA逐步下降至平稳的较低水平；2013年，患者接受接种疫苗的第四线治疗，复查发现，肝转移，同时CEA超过350 ng / mL。
存在EML4-ALK重排，ALK-TKIs耐药、换药交替，最终选定
克唑替尼治疗：2013年，经荧光原位杂交FISH检测发现EML4-ALK重排，患者行克唑替尼（500mg/d）后线治疗，血检CEA水平逐渐下降至正常范围内。克唑替尼治疗18个月后出现耐药、再次肝转移，同时CEA呈上升趋势。
阿来替尼治疗：耐药后患者开始服用阿来替尼（600mg/d）治疗，2015年复查发现肝转移灶缩小并对肝脏病灶行手术切除，术后活检没有发现新的突变，仍是EML4-ALK重排。使用阿来替尼期间，CEA水平呈波动状态，最高时可超过100 ng / mL，直至2016年，疾病复发，阿来替尼PFS约1年。
塞瑞替尼治疗：2016年底改为塞瑞替尼（450mg/d）治疗，期间局部进行放疗（40 Gy），患者至今持续服用塞瑞替尼4年，恢复良好，CEA处于正常范围内。
小结
1.案例一：EGFR突变的肺癌患者在一代吉非替尼耐药后，未发现其他耐药机制的情况下，序贯一代厄洛替尼获益，至今总生存期OS超过3年！尽管厄洛替尼和吉非替尼同为第一代EGFR-TKI，但两者之间没有表现出交叉耐药性，提示我们在吉非替尼耐药时，如耐药机制没有查明，尽快改用厄洛替尼可能是一种较好的治疗方法。
2. 案例二：ALK融合的肺癌患者在一代ALK-TKI克唑替尼耐药后序贯二代ALK-TKI阿来替尼，耐药后在未发现其他ALK靶点耐药机制的情况下，序贯同为二代的ALK-TKI 塞瑞替尼，并持续获益，长达4年，说明靶向耐药后，同代TKI之间的更换也是可行的。
3. 案例二：该患者在EGFR未突变的情况下使用EGFR-TKI并没有带来获益，疾病再次进展，也提示我们使用靶向药物前需要有相关靶基因的突变，否则给肿瘤的治疗带来不必要的弯路。
4. 尽管当下小分子靶向药物研发迅猛，耐药短板依然是未被攻克，当出现耐药时放宽下治疗思路，正如上述两例患者在靶向治疗耐药时尝试同代TKIs之间进行换药，未尝不可，可能获得的治疗机会就会更多。
参考文献REFERENCE
1. Erlotinib as a salvage treatment after gefifitinib failure for advanced non-small-cell lung cancer patients with brain metastasis A successful case report and review
2. A patient with ALK-positive lung adenocarcinoma who survived alectinib-refractory postoperative recurrence for 4 years by switching to ceritinib
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