首个治疗携带罕见突变的胃肠道间质瘤靶向药物：Avapritinib
胃肠道间质瘤（GIST）属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％，发病率为1～1.5/10万。
GIST 可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，主要是由编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT（CD117）或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）基因激活突变所致。据统计，85％以上的GIST为KIT基因突变激活，无 KIT突变者80％有PDGFRA基因突变。
2020年1月9日，美国FDA批准Avapritinib用于治疗血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。
商品名：AYVAKIT
通用名：Avapritinib
研发代号：BLU-285
靶点：KIT 、PDGFRA
厂家：Blueprint Medicines
美国首次获批：2020年1月
中国首次获批：尚未获批
规格：100 mg*30、200 mg*30、300 mg*30
获批适应症：胃肠道间质瘤
推荐剂量：每日一次，每次300mg，空腹口服（饭前至少一小时，饭后至少两小时）
PDGFRA和KIT中的某些突变可导致受体的自磷酸化和本构激活，从而促进肿瘤细胞的增殖。Avapritinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要通过与激酶的活性构象结合，抑制其活性，阻止癌细胞生长。
Avapritinib的疗效已在一项多中心、单臂、开放标签的临床试验NAVIGATOR(NCT02508532)中得到证实。
入组患者均为ECOG评分为0~2的GIST患者，所有患者每天口服一次Avapritinib 300 mg或400 mg，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察终点为客观反应率（ORR），次要观察终点为持续反应时间（DOR）。
疗效评估基于43例PDGFRA外显子18突变患者，包括38例PDGFRA D842V突变患者。入组患者的人群特征为：中位年龄64岁；67%为男性；67%为白人；93%的患者ECOG评分为0~1；98%的患者有转移性疾病；53%的患者最大病灶>5 cm；86%的患者接受过手术；患者之前接受过的激酶抑制剂中位数为1。
试验结果表明，所有患者的ORR为84%，CR为7%，中位DOR为NR（not reached未达到），DOR≥6个月的患者比例为61%。
PDGFRA D842V突变患者的ORR为89%，CR为8%，中位DOR为NR（not reached未达到），DOR≥6个月的患者比例为59%。
Avapritinib最常见的不良反应有：水肿（72%）、恶心（64%）、疲劳/无力（61%）、认知障碍（48%）、呕吐（38%）、食欲下降（38%）、腹泻（37%）、流泪次数增加（33%）、腹痛（31%）、便秘（23%）、皮疹（23%）、头晕（22%）、发色改变（21%）、头痛（17%）、呼吸困难（17%）、消化不良（16%）、睡眠障碍（16%）、味觉障碍（15%）……
Avapritinib最常见的3~4级不良反应有：疲劳/无力（9%）、腹痛（6%）、腹泻（4.9%）、认知障碍（4.9%）、食欲下降（2.9%）、恶心（2.5%）、呼吸困难（2.5%）、皮疹（2.1%）、水肿（2%）、呕吐（2%）、胸膜积液（2%）、便秘（1.5%）、情绪障碍（1%）、体重下降（1%）……
Avapritinib最常见的实验室异常数据有：血红蛋白减少（81%）、胆红素升高（69%）、白细胞减少（62%）、天冬氨酸转氨酶增加（51%）、磷酸降低（49%）、中性粒细胞减少（43%）、血钾减少（34%）、白蛋白减少（31%）、血镁减少（29%）、肌酸酐增加（29%）、血钠减少（28%）、血小板减少（27%）……
Avapritinib最常见的3~4级实验室异常数据有：血红蛋白减少（28%）、磷酸降低（13%）、胆红素升高（9%）、血钠减少（7%）、中性粒细胞减少（6%）、血钾减少（6%）、白细胞减少（5%）、白蛋白减少（2%）、天冬氨酸转氨酶增加（1.5%）、血镁减少（1%）、碱性磷酸酶增加（1%）……
335例接受Avapritinib治疗的患者中有3%发生颅内出血。总体而言，0.9%接受Avapritinib治疗的患者因颅内出血需要永久停药；1.2%的患者需要中断剂量，然后减少剂量恢复使用。
患者出现颅内出血时，停用Avapritinib，之后减少剂量恢复使用，或根据严重程度永久停用Avapritinib。
接受Avapritinib治疗的患者可能出现一系列中枢神经系统(CNS)不良反应。这些症状包括认知障碍、头晕、睡眠障碍、情绪障碍、语言障碍和幻觉。接受Avapritinib治疗的335名患者中，58%发生了中枢神经系统不良反应。
335名接受Avapritinib治疗的患者中，41%出现认知障碍，其中3级或4级的患者占3.6%；20%的患者出现头晕，0.6%的患者为3级或4级；15%的患者出现睡眠障碍，0.3%的患者为3级或4级；13%的患者出现情绪障碍，1.5%的患者为3级或4级；6%的患者出现语言障碍；2.1%的患者出现幻觉。
总的来说，3.9%的患者因中枢神经系统不良反应需要永久停用Avapritinib，17%需要中断用药，10%需要减少用药。
根据病情的严重程度，停用Avapritinib，然后在病情好转后恢复相同剂量或减少剂量，或永久停用Avapritinib。
根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇接受Avapritinib可以造成胎儿伤害。建议孕妇注意对胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的男性和女性在接受Avapritinib治疗期间以及在最后一次给药后6周内使用有效的避孕措施。
参考资料：
https://ayvakit.com
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