【案例】EGFR突变型的肺腺癌EGFR-TKI耐药
患者，女性，46岁。
诊治经过
2012年底 开始出现干咳，伴右侧肋部疼痛。
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2013年1月3日 行胸部＋上腹部CT检查提示：右中肺占位，考虑恶性肿瘤；双肺多发结节，考虑转移；右侧胸膜增厚伴多发结节，考虑转移。行CT引导下胸膜结节活检术，考虑为中分化腺癌。
肺腺癌
肺腺癌是肺癌的一种，属于非小细胞癌 。不同于鳞状细胞肺癌 ，肺腺癌较容易发生于女性及不抽烟者。起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺。
发病率比鳞癌和未分化癌低，发病年龄较小，女性相对多见。多数腺癌起源于较小的支气管，为周围型肺癌。
早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部 X 线检查时被发现。表现为圆形或椭圆形肿块，一般生长较慢，但有时早期即发生血行转移。淋巴转移则发生较晚。
胸膜增厚
胸膜肥厚是由胸膜炎所致。有的达2厘米以上,由纤维结缔组 织组成,呈灰白色,表面为肉芽组织,脓腔内有大量坏死组织及积脓并有分隔胸膜炎有两种，一种为干性胸膜炎(无胸腔积液)，另一种为渗出性胸膜炎(有胸腔积液)。
由于胸水没及时发现和抽水治疗，胸水在胸膜腔内停留时间长了，胸水刺激胸膜加上胸水中有纤维蛋白附在胸壁上故使胸膜增生增厚。因此，患了胸膜腔积液的病人要及时到医院治疗，否则就易产生胸膜肥厚。一般胸腔有水用B超就可以检查出来。
2013年1月18日 颅脑MRI（1.5T）：未见异常。
2013年1月20日 全身骨显像：未见骨转移征象。
2013年1月22日 直接测序法：EGFR 19号外显子缺失突变。诊断为：右中肺低分化腺癌伴双肺、胸膜多发转移，EGFR 19号外显子缺失突变。
2013年2月16日 开始接受阿法替尼40 mg、每日一次治疗，治疗1月后自觉症状好转。最佳疗效评价为部分缓解（PR）。主要不良反应包括：Ⅱ度腹泻，Ⅲ度皮疹，Ⅰ度手足综合征。
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2014年6月5日，肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）20.48 ug/L。
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2014年7月底 出现咳嗽加重，伴右侧肋部疼痛。复查CT提示疾病进展。
2014年8月12日，肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）108.7 ug/L。肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）明显升高。
2014年8月17日 行CT引导下胸膜结节穿刺活检，病理提示：（右下肺胸膜肿物经皮穿刺）异形细胞小片巢状排列，胞浆少，核深染，核仁不明显，结合免疫组化，符合小细胞肺癌（SCLC），另见少量腺癌细胞。免疫组化：TTF-1（3﹢），CK-7（2﹢），Ki-67（50％﹢），NSE（3﹢），Syn（2﹢），CgA（2﹢）。
小细胞肺癌
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早且广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发。
小细胞肺癌的治疗以化疗为主，可以联合或序贯以放疗，对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗。
局限期SCLC以同步放化疗或化疗、放疗序贯治疗为主，同步放化疗优于序贯治疗，同步放化疗应尽早，并应给予预防性全脑放疗，预防性全脑放疗对生存的益处显著。广泛期SCLC以化疗为主，择期行局部或转移灶治疗。
自2014年8月22日至2014年12月18日 共接受6个疗程EP方案化疗，最佳疗效为部分缓解（PR）。主要不良反应为Ⅲ度白细胞及中性粒细胞减少、Ⅱ度血红蛋白及血小板下降。
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2015年1月6日 肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）18.22 ug/L，NSE明显下降。
2015年4月7日 EP方案结束3个月后出现症状加重，复查CT提示疾病进展。行第3次活检，病理提示：（右中肺肿物）低分化腺癌混合少量小细胞癌（约10%），EGFR（ARMS法）野生型。但血浆ctDNA二代测序提示低丰度EGFR突变（0.03%）。
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2015年4月17日至2016年3月30日 给予TC（紫杉醇/卡铂）＋贝伐珠单抗方案化疗6个疗程，续以贝伐珠单抗维持8个疗程，最佳疗效为部分缓解（PR）。
2016年4月 症状加重，复查胸部CT提示双肺多发转移瘤，较前增多增大，疾病进展。ctDNA二代测序发现EGFR 19号外显子缺失突变（4.26%）、TP537号外显子E258D突变（9.6%）。给予第一代EGFR-TKI吉非替尼，最佳疗效部分缓解（PR）。
肺转移瘤
肺转移瘤原发于身体其它部位的恶性肿瘤经血道或淋巴道转移到肺的相当多见。据统计在死于恶性肿瘤的病例中约20～30％有肺转移。
恶性肿瘤发生肺转移的时间早晚不一，大多数病例在原发癌肿出现后3年内发生转移，亦有长达10年以上者，但也有少数病例肺转移灶比原发肿瘤更早被发现。
转移到肺的原发恶性肿瘤多来自乳腺、骨骼、消化道和泌尿生殖系统。肺转移性肿瘤大多为遍及两侧肺的多发性病灶，大小不一，密度均匀。
对这些晚期癌肿病例，目前尚无有效的治疗方法。少数病例肺内只有单个孤立的转移病灶则可考虑外外科治疗。
总 结
2012年底：开始出现干咳，伴右侧肋部疼痛。
2013年1月3日：行胸部＋上腹部CT检查提示：右中肺占位，考虑恶性肿瘤；双肺多发结节，考虑转移；右侧胸膜增厚伴多发结节，考虑转移。行CT引导下胸膜结节活检术，考虑为中分化腺癌。
2013年1月22日：直接测序法：EGFR 19号外显子缺失突变。诊断为：右中肺低分化腺癌伴双肺、胸膜多发转移，EGFR 19号外显子缺失突变。
2013年2月16日：开始阿法替尼40mg、每日一次治疗，症状好转。最佳疗效评价为部分缓解（PR）。
2014年7月底：出现咳嗽加重，伴右侧肋部疼痛。复查CT提示疾病进展。肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）明显升高。
2014年8月17日：行CT引导下胸膜结节穿刺活检，病理提示：符合小细胞肺癌（SCLC），另见少量腺癌细胞。
自2014年8月22日至2014年12月18日：共接受6个疗程EP方案化疗，最佳疗效为部分缓解（PR）。
2015年1月6日：肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）18.22 ug/L，NSE明显下降。
2015年4月7日：EP方案结束3个月后出现症状加重，复查CT提示疾病进展。
行第3次活检，病理提示：（右中肺肿物）低分化腺癌混合少量小细胞癌（约10%），EGFR（ARMS法）野生型。但血浆ctDNA二代测序提示低丰度EGFR突变（0.03%）。
2015年4月17日至2016年3月30日：给予TC＋贝伐珠单抗方案化疗6个疗程，续以贝伐珠单抗维持8个疗程，最佳疗效为部分缓解（PR）。
2016年4月：症状加重，复查胸部CT提示双肺多发转移瘤，较前增多增大，疾病进展。给予第一代EGFR-TKI吉非替尼，最佳疗效部分缓解（PR）。
End
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