可对汗液、泪液及唾液无创取样，市场规模超25亿美元，可穿戴生物传感设备的最新进展
可穿戴设备以其对人体生理信息动态、连续及实时的监控对我们的日常生活产生了广泛影响，在大健康行业得到了广泛的关注。不过，目前已经商业化的可穿戴设备主要实现心电图（ECG）和光电容积图（PPG）测量心率，分别属于电化学和光学生物传感器类型。
除了这两类传感器，可穿戴设备其实还有一类更具价值的生物传感器。生物传感器通过无创测量体液中的生化标志物来反映生理状态。这些生物标志物主要包括汗液、泪液、唾液和间质液，以及体液中的代谢物、细菌及激素等。
可穿戴生物传感器在医疗应用上前途无量，但在大规模商业化之前，还有很多问题需要解决。美国Nature杂志对该行业的最新进展进行了详细的介绍，动脉网对报告进行了编译，借此让大家对可穿戴生物传感器的现状及发展有所了解。
可穿戴式生物传感器前途无量
根据来自Grand View Research的市场报告，2016年，全球可穿戴设备市场规模约为1.5亿美元；预计其将在2025年达到28.6亿美元。新增市场规模中的很大一部分预计将由可穿戴生物传感器构成。
虽然可穿戴无创生物传感平台的商业化速度慢于预期一定程度上降低了市场预期。但随着该领域在技术上的突破，很多人仍然看好可穿戴生物传感器的市场前景。
目前，可穿戴设备主要采用物理传感器，用于监测行动能力和生命体征，如步数、热量消耗或心率。随着研究人员从跟踪体育锻炼活动扩展到关注解决医疗保健应用，比如糖尿病管理或者老年人的远程监控，可穿戴设备需要进行自我革新。
研究人员投入了大量努力来开发可穿戴生物传感器。通过将生物识别元件集成到传感器上，可穿戴生物传感器迅速从报告中的概念验证转换为实物，体现了该领域巨大的发展潜力。
基于糖尿病管理的巨大市场前景，微创血糖监测设备是可穿戴生物传感器中最受人关注的方向之一，也是最接近商业化的方向之一。
我们先来看看典型生物传感器的构成，它包含两个基本功能单元：负责选择性识别生物标志物（酶、抗体或DNA）的生物受体，以及负责将生物识别过程转换为有用信号的物理或化学传感器。
最早的生物传感器可以追溯到上世纪五六十年代。随着近年来无创取样及监测技术逐渐成熟，利用无创可穿戴生物传感设备替代常规的血液检测越来越接近现实。这种设备具有高度特异性、快速便携以及低成本低功耗等优点。
生物传感器平台以无创的方式对包括汗水、眼泪、唾液或间质液（ISF）在内的体液进行取样，并对其所含的生物标志物进行化学分析。无创的方式意味着取样过程可以随时方便地进行，且不用担心有创取样可能导致的伤害或感染。这种方式已经被广泛应用于各种应用场景。
可穿戴生物传感器依赖于高度特异的生物受体。这些生物受体能够在生理条件下识别复杂样品中的目标生物标记物及相关浓度。这一技术的推广也要求对体液的生化组成有深入的了解，如汗液或眼泪的生化组成及其与血液化学的关系。另外，为了实现在不会造成佩戴者不适的前提下无创采样，生物传感器还需要使用先进的材料和设计，从而提供必要的灵活性和延展性。
目前，可穿戴生物传感器主要分为三类，分别是表皮可穿戴生物传感器、眼部可穿戴生物传感器和口腔可穿戴生物传感器。
表皮可穿戴生物传感器
人类身体的绝大部分都为皮肤所覆盖。因此，在各种穿戴式生物传感器中，通过皮肤接触的表皮可穿戴生物传感器最受人关注。
表皮可穿戴生物传感器可以在皮肤表面对汗液或间质液采样，并对其中的生物标志物进行实时分析或连续监控。这类传感器通常依赖于生物受体以生物催化和离子识别标志物，并以光学、电化学或机械等不同的传导模式相结合。目前，电化学和色差是两种主要的传导模式。
通过将传感器直接与皮肤贴合，表皮可穿戴设备已经成为现实。目前，常见的传感器集成方式包括电子皮肤、临时打印的纹身、腕带、贴片或者直接嵌入纺织品等几种方式。这些集成方式可以确保传感器与皮肤紧密接触，并能在身体运动时承受机械压力。
表皮体液（汗液及间质液）的分泌和组成
汗腺在人体皮肤表面广泛存在——每平方厘米的皮肤表面平均有超过100个汗腺。因此，汗液是最容易获得用于化学传感应用的体液。当然，汗液必须在皮肤表面才能被取样分析。我们可以通过运动、加热、压力或离子刺激等方式来产生汗液。
一般来说，汗液中含有代谢物（乳酸和葡萄糖等）、电解质、微量元素以及少量大分子成分（蛋白质、核酸、神经肽或细胞因子）。这些生物标记物可以用于现场无创检测生理健康状态及疾病诊断和治疗。
尽管如此，目前还需要更多研究来验证汗液作为生物诊断液体的临床价值。原因在于汗液中的生物标志物是从周围的毛细血管输送到汗液中，也可以在汗液导管内产生，很难与同期血-药浓度进行可靠关联。
汗液中标志物浓度的变化可以通过多种方式测量，尽管如此，标志物的浓度还是会受到出汗率和标志物分配率之间关系的影响。因此，对汗液化学及传输机制的深入理解，以及汗液取样及检测技术的进步能够加快基于汗液的监测技术发展。
除了汗液，表皮生物传感器也可对间质液中标志物的浓度进行针对性的检测。人体皮肤细胞被间质液包围，并直接从毛细血管内皮获取营养。这使得间质液中标志物浓度与血液标志物浓度之间有可靠的关联，比如电解质、代谢产物和蛋白质。
为了实现对间质液的无创取样，需要引入反相离子电渗或超声导入技术。不过，与汗液的情况类似，取样效率和皮肤表面的污染会影响其准确性。为了解决这些问题，先进的取样方法和对监测标志物的提纯必不可少。
基于人体运动获取汗液的表皮生物传感器
表皮可穿戴生物传感器的早期进展集中在对单一标志物进行分析。临时纹身生物传感器装备了丝网打印的柔性电路，可与皮肤进行长时间的直接接触，是一种很有吸引力的生物传感平台。
2013年，加州大学圣地亚哥分校纳米工程系的团队通过表皮传感器对人体运动过程中汗液乳酸水平进行了实时动态的监测。这是据我们所知第一次利用表皮传感器进行此类研究。
在实验过程中，受试者被要求佩戴打印出来的临时纹身生物传感器进行运动。通过乳酸氧化酶测算运动时汗液中的乳酸水平。研究表明，运动强度越大，汗液乳酸确实越高。
尽管乳酸水平与同期的血压并没有直接联系，它的确可以反映长时间的身体运动强度。因此，这种方式可以被用于监测运动效率，而不用再进行血液取样。
加州大学伯克利分校的研究团队则在开发完全集成的无创贴片可穿戴传感器阵列上取得了进展。这种多路复用生物传感器集成了多传感器阵列，可同时对汗液代谢物（葡萄糖和乳酸）、汗液电解质及皮肤温度进行多路检测。
通过将柔性可拼接传感器与共形电路板相结合，这一系统可对人体长时间运动的生理状态进行准确评估。这一开创性工作在信号传导、调节、数据处理、无线传输、系统集成、现场数据处理和通信等方面实现了重大进步，使得可穿戴生物传感器向实用化迈出了一大步。
我国在这一领域也有所建树。复旦大学高分子科学系暨聚合物分子工程国家重点实验室和先进材料实验室联合展示了多标志物电化学传感技术。通过将生物识别材料涂覆在碳纳米管纤维上形成同轴结构，团队制成了对葡萄糖、钠离子、钾离子、钙离子和液体酸碱度敏感的纤维，在重复形变的前提下保持了良好的实时检测性能。
可靠的多标志物传感技术还可以提供出汗率的测量，用于校准标志物信号从而提高生理相关性，对于提高可穿戴设备的个性化诊断和生理监测能力至关重要。不过，由于这一系统依赖身体运动产生汗液，在连续监测应用中效用有限。
汗液葡萄糖生物传感器非常适合与糖尿病管理应用相结合。德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院的研究团队便展示了这样的系统，将葡萄糖监测设备与酸碱度、湿度和温度传感器结合，并将整合后的系统集成到经皮给药系统中，从而将多标志物可穿戴设备的优势淋漓尽致地发挥出来。
这一系统成功地将经皮葡萄糖检测与药物输送平台相结合，标志着在可靠的“传感-行为”路上取得了重大进展。
不过，这些设备的运作依赖于目标用户进行运动产生汗液。因此，与日常生活所需要的不依赖运动的连续血糖监测不兼容。这种用于管理糖尿病的汗液监测设备仍然需要更大规模人群的临床验证。
同时，尽管有研究表明汗液葡萄糖浓度与同期血压有关联，但用表皮生物传感器精确测量生理相关的汗液葡萄糖浓度面临着来自不受控制的操作条件的主要挑战，比如，温度和酸碱度变化、复杂多样的葡萄糖污染源，较低的采样率及采样量。这都会损害收集数据的准确性。
加州大学圣地亚哥分校纳米工程系的研究团队发现了一种将电生理测量与生化标记物分析相结合的多路复用可穿戴传感新方法。这种方法不再需要单独的物理传感器和化学传感器，而是通过丝网打印的化学物理混合贴片传感器同时测量乳酸和心率，且不会彼此干扰。这代表着多模可穿戴传感器迈出了重要的第一步。
除了电化学检测技术外，通过监测汗液生化标志物与不同染料指示剂反应的色差分析技术也得到了广泛应用。色差分析技术因其无需供电的特性尤其适合可穿戴设备，但它需要额外的读取设备对测量数据进行分析，比如，带有色彩分析功能的摄像头。
封闭式微流控系统能对汗液进行直接快速的收集，并能防止了汗液蒸发和污染。因此，这样的设备允许复杂的汗水采样和测量，解决了汗液领域的常见问题。将用于实时汗液采样的微流控系统与色差生物传感系统结合，可以实现对多个汗液生物标志物的实时监测。
一个国际合作团队已经设计出一个黏合在皮肤上的微流控系统，通过多个采样通道和对应的储液仓，配合汗液流失的定量分析，它可以监测多个汗液生物标记物。
加州大学圣地亚哥分校纳米工程系的研究团队最近也开发了一种类似的皮肤穿戴式柔性汗水采样微流控系统，并集成了对乳酸和葡萄糖的电化学生物传感功能。
这种微流控汗液监测技术通过将荧光探针结合到皮肤接触系统上，并通过基于智能手机的成像模块对反应荧光进行评估，从而实现对氯化物、钠和锌的精确现场测量。这种光学传感体液的方法提供了与传统实验室条件下对微升级别容积测量相当的灵敏度。由于这种方式结合了不依赖运动来产生汗液的取样方法，对于扩大目标生物标志物的范围至关重要。
利用智能手机识别色差的可穿戴生物传感设备
包括与激素和免疫反应有关的标记物也显示出了穿戴式免疫传感器的诊断潜力。德克萨斯大学达拉斯分校开发的平台使用室温离子液体来补偿汗液酸碱度的变化，并在长达96小时的时间内提高抗体生物受体的稳定性。作为替代方案，该校的研究团队还开发了一个皮质醇传感系统，基于可与皮质醇抗体作用的二硫化钼纳米薄片。
这种基于抗体的生物检测方法一旦成功，将可扩大表皮可穿戴式生物传感器的应用范围。不过，它还有很长的路要走。最大问题在于，这种免疫传感器会在反应中耗尽，无法轻易再生，使其无法用于连续监测应用。
目前，大部分可穿戴生物传感器主要基于电化学或光学原理。压电生物传感技术也被引入，作为监测汗液代谢物的电子皮肤平台。压电信号由身体运动驱动，是一种无需外界供电的自供电生物传感器。
不过，可穿戴式压电生物传感器作为自供电设备，需要对其在实际应用中的关键性能评估，比如准确性和使用时间。
除了前面提到的汗液或间质液，表皮生物传感器也可以直接分析皮肤表面。加州大学圣地亚哥纳米工程系研究团队开发的绷带式生物传感器能够将皮肤表面上的酪氨酸酶作为标志物进行分析。据我们所知，这个是第一个将酶作为生物标志物的可穿戴设备。
这种绷带式酪氨酸酶生物传感器具有诱人的性能，可在未来用于黑色素瘤的快速筛查，在低成本且分散的家庭或护理点应用上具有相当大的潜力。当然，它仍然需要大量的实验。
基于离子电渗的表皮生物传感器
汗液和间质液也可以通过无创离子电渗获得。这种技术可以在两个皮肤穿戴电极之间施加一个温和的电流来诱导汗液或间质液中的离子迁移，完全不会损伤皮肤或解除血液，并且可以在人体休息的时候进行。
Cygnus曾经首次展示了基于反相离子电渗作用传感器的腕戴式可穿戴设备，叫做GlucoWatch Biographer。这款设备通过了FDA认证，可在1小时内对间质液中的葡萄糖进行6次无创监测，持续工作超过12小时。
因为间质液成分直接从毛细血管内皮扩散，间质液中的葡萄糖水平与血糖密切相关。利用装在皮肤上的葡萄糖生物传感器可以很容易地测定从ISF中提取的葡萄糖。
不过，这款设备的预热时间长达2-3小时；校正设备时仍然需要使用侵入式血糖仪；以及更为重要的是，有报道称反相离子电渗会刺激皮肤，这款产品在二十一世纪早期退出了市场。
之后，加州大学圣地亚哥分校纳米工程系研究团队开发了一个离子电渗平台，即最开始所说的柔性临时纹身传感器。其上用于反相离子电渗的电极，以及葡萄糖生物传感电极均采用丝网打印制成。
这一概念平台解决了GlucoWatch Biographer的几个问题。首先，通过降低所施加的离子电渗电流和葡萄糖检测电位，减少了反相离子电渗对皮肤的刺激。其次，一次性丝网印刷纹身的方式降低了设备价格。最后，它很容易固定在皮肤表面，且不会妨碍佩戴者的活动。
这一设备成功获得了验证，表明基于离子电渗的可抛弃式葡萄糖传感平台被应用到可穿戴设备上的潜力。不过，该设备缺乏电子集成，并且需要进行长期连续监测应用的验证。
清华大学与空军总医院合作，为可穿戴设备设计了一个新的传感器，使其具备带正电荷的玻黏胺糖酸的传递功能；从而加速葡萄糖向皮肤表面的传递，提升了间质液中葡萄糖采样效率。
这些基于离子电渗的葡萄糖传感器充分利用了间质液葡萄糖和血糖的密切关联，以及离子电渗在人体静止时从间质液中取样的能力。然而，通过离子电渗提取葡萄糖的效率难以控制，可能导致取样间质液的容量不一致，导致其中葡萄糖浓度发生变化。
最近，英国巴斯大学物理学研究团队开发了一款基于石墨烯像素的血糖监测贴，可以提高离子电渗对标志物提取的一致性。该平台应用了一系列石墨烯“像素”，大小与从单个毛囊中采集间质液所需的容积大小相同，使得提取可以更好地重现。
多个石墨烯像素组成的阵列可以在单个平台上实现具有冗余度的测量，以获得更高的精度。这对于表皮可穿戴式生物传感器的商业化至关重要。巴斯大学的这一设备在体外成功进行了6小时以上的无创血糖监测。目前，它还需要提升工作时间来满足需求。
离子电渗最近也可被应用于刺激局部汗液分泌。方法是将汗液刺激剂（毛果芸香碱和卡巴胆碱）加载到离子电渗电极上。这种方法可以按需产生汗液，并且可以在休息时获取。
汗液刺激剂有着悠久的使用历史。早在1959年，吉布森和库克开发离子电渗时就使用了毛果芸香碱。它可以通过电荷排斥作用利用阳极渗透皮肤，促进局部汗液产生。
商业化的氯离子监测产品已经出现，即Wescor的Macroduct——这款主要用于囊胞性纤维症诊断的设备正在申请FDA认证。
加州大学圣地亚哥分校纳米工程系研究团队也尝试将离子电渗汗液产生系统，以及基于电流分析的生物传感技术合并到团队研发的可穿戴临时纹身上。它的可行性及性能经过了验证，可在10分钟内测量汗液中的酒精含量，对于揭示血液酒精含量是一个有用的指标，且没有时间延迟，也没有透皮装置和检测酒驾所用的呼气测试仪的常见误差。
加州几所大学的跨校合作团队也开发了一种贴片式离子电渗汗液传感器，可用于囊胞性纤维症诊断中对钠和氯离子的测量，也可以用于对健康人群葡萄糖浓度的测量。尤为特别的是，该平台具有可定制的不同的汗液产生配置。
然而，目前该平台汗液产生的持续时间只有60分钟的时间，随着时间的推移出汗率会发生变化。这可能会妨碍连续监视应用。
表皮可穿戴生物传感器的还可以在药物检测中发挥作用，以实现无创药动学研究。加州大学伯克利分校研究团队开发了一种可穿戴设备，基于毛果芸香碱刺激的离子电渗汗液或者运动产生的汗液来检测咖啡因。
这个概念验证表明了生物传感器在药动学的潜力，从而展现出未来在医药技术上应用的巨大潜力。
不过，它并未集成汗液产生装置。同时，为了在安静状态下进行广泛的药动学研究，还需将定制的离子电渗设备与传感平台集成。此外，还需要对血-汗药物浓度的相关性有更深入的了解。
大部分表皮传感器只能对单一生物体液进行分析。加州大学的研究团队最近展示了同时对两种不同的生物体液进行采样和分析单一的穿戴式平台。利用离子电渗，这一可佩戴纹身可对基于离子电渗给药刺激的汗液，以及基于反相离子电渗的间质液取样，并同时分析各自包含的生物标志物。
挑战和未来展望
总的来说，基于无创取样汗液和间质液监测的表皮可穿戴式平台在设备集成、传感精度、汗液/ISF生成和替代、信号传导、数据传输和多路复用传感等方面取得了显著进展；同时，相关的柔性材料和自恢复材料也有进展。
然而，这一技术还需要延长使用时间，增强传感器响应与同期分析血液浓度的相关性，对生物体液有效可控的取样，以及加强汗液取样和传输，以提高检测的可靠性和关联来动态监控浓度的变化。
多路复用传感平台可以通过校正复杂因素的变化来进一步增强了监测汗液分析物的可靠性。由于满足了通过体育锻炼产生汗液的要求，目前已问世的系统特别适合体质监测。不过，为了满足如糖尿病或酒精监测的需求，需要可替代的无创取样路径，还需要扩大目标生物标志物的范围。
基于眼睛的可穿戴生物传感器
另一种可以用来监测生理状态的生物液体是泪液。泪液中的生物标志物分子直接从血液中扩散出来，加上泪-血闭环，体现了和血压中标志物浓度的有力关联。泪液是眼睛防污机制的一部分，成分不如血液复杂。这些特性使得泪液对于无创监测及诊断来说极具吸引力。
泪液的分泌和组成
泪液由泪腺分泌，覆盖在眼睛表面，形成一层保护膜。泪液中包含各种代谢物和电解质，其所含葡萄糖浓度与血糖水平有很好的关联度——当然，前提是对泪腺自然分泌的眼泪进行取样。眼部经受刺激后分泌的泪液通常会破坏这种关联。
尽管已被证明有关联，但用于体外诊断的泪液取样存在样品容量小、采样过程易蒸发、不同个体泪液分泌变化及单个个体不同时间泪液分泌变化，以及收集方法有较大难度等问题，极易影响取样泪液的标志物浓度。
因此，体外泪液诊断试验的准确性在很大程度上取决于收集方法，最常见的策略是通过玻璃毛细管或施墨试验（Schirmer’s strip）。因情绪或机械刺激产生的反射性泪液，其成分与自然分泌的泪液不同。这些变化和挑战凸显了开发无眼刺激的可穿戴式眼泪传感平台的必要性。
基于泪液的可穿戴式生物传感器
因为可以在对眼睛没有刺激的前提下佩戴，且可与日常分泌的泪液保持始终直接接触，基于隐形眼镜的系统对于解决眼泪收集问题来说很有吸引力。
基于隐形眼镜形态的可穿戴生物传感平台
这些设备将所有必要的生物传感、数据处理和供电集成在隐形眼镜内，设计上是一个巨大的挑战。用于隐形眼镜制造的软材料的快速发展减少了眼部刺激，避免佩戴者的不适，并提供了必要的透氧性，从而提高了对泪液葡萄糖或代谢物连续监测的准确性。
华盛顿大学电子工程系研究团队研究了不同的生物传感策略，通过引入双传感器设置解决了干扰问题。更进一步的改进也在计划中——通过嵌入一个基于2.4GHz无线的读取芯片，以及利用远场电磁辐射（15cm距离功率可达3μW）为该装置供电。
谷歌与诺华合作，也分别在各自擅长的电子微型化和应用医疗技术方面取得了显著的进步，开发出用于泪液葡萄糖监测的接触式隐形眼镜平台。这个这个软性隐形眼镜平台概念产品包含了无线控制芯片、缩微电化学转换器以及天线，并嵌入了水凝胶骨架，用于对周围的眼泪进行葡萄糖无创检测。
这一产品原本可以加速将隐形眼镜生物传感器的商业化。遗憾的是，该产品的临床试验及随后商业产品的发布已经被延迟。这表明了成功实现高性能隐形眼镜传感平台仍有巨大的技术挑战。
最近，韩国蔚山国立科技大学的研究团队通过无线技术将葡萄糖隐形眼镜传感器及眼压隐形眼镜传感器结合，使基于智能隐形眼镜的无线眼科检测有了进一步发展。在演示中，佩戴在兔眼上的体内葡萄糖监测传感器使用无线技术与佩戴在牛眼上的体外眼压监测传感器结合起来。
尽管该装置理论上能够进行多路复用传感，但两种传感器同时操作并未经过验证。在进行进一步的人体试验之前，它们之间的互相干扰和生物相容性还需经过严格评估。
随后，该团队进一步在隐形眼镜生物传感器上集成无线显示及相关供电模块，从而可以实时显示兔子泪液的体内葡萄糖反应。这种先进设备使用透明且柔软的材料，在不妨碍视力的前提下可以保证佩戴者舒适。同时，它集成了无线供电模组，不再需要额外的电源。
不过，目前仍然需要进行更多的研究来证明该系统全天候的体内传感性能，并显示其用于测量变化葡萄糖含量的可行性。
英国伯明翰大学的研究团队则将采用水凝胶的光子微结构传感器安装在市售隐形眼镜上。不同的反射功率被智能手机记录下来，从而对应泪液葡萄糖的变化。经过验证，这一系统具有快速及灵敏的葡萄糖响应。
同时，这个设备制造简单，可以快速生产。这种能力使其非常适合替代电化学为基础的接触镜片生物传感器，从而解决了在微型设备中供电和数据传输的难题。
除了隐形眼镜平台外，还有一种类似弹簧的小型电化学传感器值得一提。这个NovioSense设计的传感器由多个螺旋电极组成，表面涂有保护性多糖基水凝胶材料。通过将该设备放置于眼球结膜穹窿下，来提供持续的泪液通道。
由于位于眼睛底部，眼睑后方，它不会造成佩戴者的不适，可以利用无线数据传输可对泪液葡萄糖进行持续的测量。利用其进行的一项临床试验表明，泪液葡萄糖和血糖浓度之间具有密切关联，甚至包括Ⅰ型糖尿病患者也不例外。
挑战和未来展望
总的来说，基于泪液的传感器主要集中在葡萄糖监测上，但在无创检测其他生理指标方面也有很大的应用前景。
泪液中新的生物标志物范围可以扩大到其他代谢物和关键电解质，它们在泪液中的浓度与其在血液中的浓度显示出很高的关联度。例如，直接基于泪液的无创儿茶酚胺测定可以提高青光眼的诊断。
由于泪液中含有数千种蛋白质，无创泪液监测也可用于检测与疾病相关的蛋白质生物标志物。然而，和汗液一样，这些应用需要对泪-血中标志物浓度的相关性进行广泛的研究及验证。
因为不会刺激眼睛，产生相对一致的泪液，隐形眼镜形式的的可穿戴泪液平台被证明对监测健康状况很有吸引力。在未来，通过将接口和供电微型化，并完全集成到镜片，它还可以进一步扩展到治疗应用。
微流控技术还可以应对泪液取样中遇到的采样容积小及易于蒸发的难题，以便于实时准确的采集泪液监测。但该平台在生物传感方面的应用还未得到进一步证实，一旦成功实现将大大提高未来泪液生物监测的准确性。
由于眼睛对外来异物的敏感性，目前泪液生物传感器局限于动物实验。在加强安全措施后，后续可以开展人体实验。
与表皮可穿戴生物传感器相比，科创贷泪液生物传感器不需要诱导或提取就能持续获得目标生物体液。不过，取样的困难使得打造可靠的泪液传感平台变得复杂。与此同时，隐形眼镜形式的可穿戴设备因为工作环境会受到设计上的限制。
口腔可穿戴生物传感器
唾液中的许多生物标记物通过直接在体内血液循环以细胞转运或细胞间传输的方式进入唾液，使唾液成为反映人体生理状态的“人体之镜”，是一种理想的替代血液分析的无创取样方法。
同时，唾液具有较高的蛋白质含量，非常适合检测其中与疾病和应激相关的生物标志物，在生物医学和健康监测中具有重要的应用价值。因为唾液可以很容易地收集到，它已被用于作为带状或便携式设备平台进行的体外诊断生物传感的体液。
唾液的分泌和组成
唾液主要由腮腺产生，是一种复杂的口腔液体。它由许多成分组成，包括代谢物、酶激素、蛋白质、微生物和离子等。这些唾液生物标志物中的几种（药物、激素、代谢物或抗体）因为可提供有意义的诊断信息已经被用于临床用途。
对于可穿戴式口腔生物传感器的研究相对较少。原因在于唾液中丰富的蛋白质和低浓度生物标记物会造成潜在的生物污染。尽管存在这些挑战，但口腔生物传感平台可以无痛的方式从唾液中获取动态化学信息，很具吸引力。
目前的口腔可穿戴平台需要将生物传感器和电子接口结合到口腔安装设备，以护齿或基于假牙的形式存在。
基于唾液的可穿戴生物传感器
据我们所知，第一个可穿戴式口腔传感器是在二十世纪六十年代展示的。它基于局部假牙平台，用于监测咀嚼、牙菌斑酸碱度和氟化物浓度。不过，它需要用传感器更换几颗牙齿，且内部传感器可能会有口腔内渗漏的风险，未被实际应用。
普林斯顿大学的研究团队扩展了这一想法，他们将石墨烯制成的纳米传感器印刷在水溶性丝线上，并直接转移到牙釉质上以实现对细菌被动且无线的监测，从而拓展了口腔生物传感技术的研究。这个概念产品旨在远程监测牙齿上的细菌，并可扩展到监测其他唾液生物标志物。
体外研究表明，血液和唾液代谢物水平之间具有紧密关联，这促进了现代口腔唾液代谢物传感器的发展，特别是与可穿戴护齿的联系。加州大学圣地亚哥分校纳米工程系的研究团队通过在设备上集成丝网印刷的酶电极，开发了护齿形态的唾液代谢物（主要是乳酸）电化学生物传感器。唾液中的乳酸与血液乳酸有很好的关联，可用于评估生理反应和表现。
该团队进一步展示了护齿形态的尿酸生物传感器，可对唾液中的尿酸水平进行监控，从而可以间接实现对血液尿酸的无创监测。血液尿酸是多种疾病（如高尿酸血症、痛风和肾综合征）的生物标志物。
基于护齿的可穿戴生物传感设备
这一平台显示出了灵敏、特异性强、反应稳定且迅速的特点。使我们能够获得口腔唾液生物标志物的动态化学数据。尽管这些护齿生物传感设备非常适合健身或诊断应用，我们仍然需要更多的独立平台来扩大应用范围，例如用于日常生活中的连续血糖监测。
来自日本和英国的跨国研究团队开发了一种微型化可拆卸的“腔式传感器”。传感器表面基于GOx改进聚乙二醇材质制成，其中集成了无线收发器，安装在定制的单片护齿上匹配佩戴者牙齿的形状，用于固定在护齿上测量唾液葡萄糖。
血糖和唾液葡萄糖的紧密关联为葡萄糖取样提供了一种非常有利且容易获得的途径。不过，在考虑用微型可穿戴平台经由唾液葡萄糖筛查或监测糖尿病之前，还需要进一步的大样本人体研究。
韩国嘉泉大学基于口腔平台的可穿戴传感器最近也进行了展示。通过在安装在牙齿上的口腔传感器中引入生物相容性材料和RF传感器测量唾液中的酒精含量、盐分、糖分、酸碱度和温度等，从而对摄食期间对食物进行无线监测。不过，该系统还需要对生物标志物的定向选择性进行严格评估，以确保精确度。
另外一种口腔监测装置则通过使用超薄可伸缩的电子设备和微型传感器实现远程无线遥测钠摄入。人体实验已证明了对钠消耗进行实时监测的可行性，这正是是高血压管理所需要的功能。
当然，目前仅仅是在没有化学传感层的情况下对设备毒性进行了评估。若要用于实际的口腔应用，则需要对识别层的生物相容性进行严格评估。
总的来说，口腔传感平台仍然需要重要评估，以保证实际应用时的安全性和可靠性。尤其需要特别注意设备安全，并尽量减少其他唾液成分和食物残渣造成的表面污染。
挑战和未来展望
尽管唾液有望成为一种很有潜力的无创诊断体液，但在实现广泛精确的口腔监测应用方面仍存在挑战。唾液中许多重要生物标志物的浓度明显低于血液中的浓度，对传感器的灵敏度提出了较高的要求。
与汗液和泪液相比，唾液的确容易取样。但它成分丰富，且很容易被外部因素（例如食物和饮料）污染。潜在的牙龈出血也会导致污染或错误的信号。唾液中的高浓度蛋白质会吸附在传感器传导层表面，使其被迅速污染——当然，开发选择性可穿透保护涂层可以解决这个问题。
可穿戴口腔传感设备还需要与血液进行详细的验证研究，并对设备安全性和可靠性进行严格评估。对于新的唾液生物标志物的持续发现将有助于进一步扩大唾液的诊断范围。
可穿戴生物传感技术的困难
大量创新的可穿戴生物传感设备已经在不同的应用中得到了展示。这都表明，可穿戴生物传感器在实际应用中具有巨大的潜力。得益于多路复用传感平台、体液取样、柔性材料和无线方面的进展。可穿戴生物传感器的可靠性、监测能力和可穿戴性得到了巨大的提升。
然而，目前的可穿戴生物传感器仍然处于概念阶段，离实际应用还有不短的距离。无论是在检测范围、有效性、稳定性和准确性，还是在供电、通信、安全与隐私上，它都存在很大的挑战。
更广泛生物标记物的测量
目前，大多数可穿戴生物传感器只测量少量的生物标记物。未来业界应该努力推出新的生物传感器格式，以及更好的无创生物体液取样，以监测更广泛的生物标志物。
了解每一种生物体液的组成，及其与血液化学和某些医学疾病的关系，对于扩大医疗保健领域对可穿戴技术的认可，及在临床上广泛接受这些设备至关重要。
无创体液取样中标志物水平与同时期标志物在血液中浓度的实时关联是其获得认可的关键指标。在真实世界中对生物传感器读取进行严格和可再现的解释也是一个正在进行的目标，特别是在可能需要临床响应或操作响应的应用中。
未来，为了识别新的生物标志物，我们需要对每一种不同生物体液的组成进行系统深入的分析——这在以往一直不在可穿戴传感器的研究范围。
无创检测也可以扩展到测量少数有限的代谢物和电解质之外，比如，使用无创免疫分析评估一系列蛋白质疾病标记物、激素和应激标记物。
同样，除了现有的体液类型，应该尝试从新的体液类型（尿液、粘液和精液）寻求机会。这种对更大范围生物标记物的实时分析最终将使生物医学的其他领域受益，比如，由生物标志物引导的新实验疗法的临床开发。
可穿戴免疫传感器需要先进的微流控平台，具有多个步骤以及较长的反应时间来检测极低浓度生物标志物。它可以简化无标记探测方案，在医疗保健、健身应用以及各种生物防护应用方面都有很大的前景。
虽然大多数可穿戴设备主要集中在单一测量上，对广泛的生物标记物同时进行无创监测应继续努力。这种更全面的分析不仅可以对生理状态进行更广泛的分析，而且还对响应提供了动态校准和修正，以便进行更准确的监测。
对同一分析物采用多种传感方法也可以提高生物传感器的可靠性。不同模式的可穿戴传感器的组合可以对人体生理状况进行更全面的监测，并可发现广泛的应用范围。
最后，可穿戴生物传感器在医疗保健中的成功实现需要进行广泛的验证和大规模的关联性研究——即作为金标准的基于血液的临床分析。这一相关性将是开发可靠且安全的生物传感诊断平台的必要条件。
准确性和稳定性
确保可穿戴传感器的响应既准确又可靠，对于它们在市场上的接受度至关重要。可穿戴生物传感器的准确性常常受到表面污染效应的影响，而表面污染效应是影响传感器连续工作的主要因素。
为了确保长时间佩戴在身体上的可靠性，坚固的抗污染表面保护是必要的，如多模、多标志物传感和漂移校正等动态校准机制也是必须的。
基于唾液的口腔生物传感器预计会有大量的生物污染。因为唾液中含有复杂成分，其中含有比汗液或泪液等无创生物体液高得多的蛋白质。
因此，口腔生物传感器需要特别在表面保护涂层上下大功夫。传感器涂层材料应慎重选择，以减少生物污染的影响，并排除同时存在的电活性干扰。同时，在传感器表面添加酶，避免传感器上潜在有毒成分的泄漏。
与传统基于实验室的生物传感器不同，可穿戴生物传感器在不受控制的环境中进行长时间户外活动时，可能会影响脆弱的生物传感的稳定性。包括生物传感器和物理传感器的多路复用传感技术，可以为温度、酸碱度和湿度的变化提供主动校准。
佩戴在身上的准确的测量还需要注意来自周围环境的潜在污染，与陈旧体液的混合、涉及到相关传感器校准的连续信号漂移。这些问题可以通过使用适当的微流控取样系统和优化表面涂层技术来部分解决。
系统集成和硬件
虽然不局限于可穿戴生物传感器，但对硬件、供电和通信问题的关注对于这些传感设备的实际应用至关重要。
硬件组件必须与生物传感器平台高度集成，并根据特定应用的不同要求进行修改。包含全功能微控制器的印刷式无线电路板因为灵活性和成本效益，被广泛用于无线的平台。这种印刷电路板可以进一步与电池集成。
可穿戴设备的另一个关键要求是在连续监控期间保持低功耗，以便为佩戴者或其他终端用户提供有用且及时的化学信息。这可能需要在能量消耗和数据速率之间进行权衡，特别是在需要高采样频率时。对采集的数据进行高效的数据处理和有效安全的通信极其重要。
为可穿戴生物传感平台供电的最常见的方式是锂离子电池或碱性电池。然而，它们体积庞大，可能会引起毒性问题，特别是基于锂离子的系统。目前，电池已可使用柔性材料，以提供更好的可穿戴性。但目前尚未证明有足够的能量密度用于长期使用。
可穿戴超级电容具有快速充电和放电能力，但也具有低重量和容量能量密度。取决于可穿戴平台的充电类型，部分可穿戴供电在佩戴者锻炼过程中也会收集能量进行充电。
可穿戴电池可以通过太阳能、基于压电或静电原理器件的运动，热电材质的发热，或利用取样生物体液的化学成分为可穿戴生物燃料电池供电。
可穿戴生物燃料电池是一种很有前途的为无创可穿戴平台供电的方式。它可以从相同的生物体液中获取能量，并可作为自供电生物传感器使用，但它的稳定性目前还不得而知。
可穿戴供电的进步是一个重要的需求，特别是随着多路复用传感平台对供电需求的增加。除了供电和更节能设备的开发，也可以通过减少能源需求的自适应算法来弥补。
未来的展望
可佩戴式生物传感器的成功转化以及概念验证在商业市场上面临着与其基本操作功能相关的几个障碍。首先，可穿戴设备必须克服在不受控制的条件下长时间工作造成的稳定性问题。采样生物体液成分造成的生物污染、以及生物识别组分本身固有的不稳定性。
此外，设备必须能够在无需经常重新校准的前提下可靠地运行。因此，传感器的制备必须保证高的生物受体稳定性，以保持响应的准确性和可靠性。
此外，还需要适当的流体取样系统，如微流控，以实现在传感器上提供生物体液的有效传输，确保可再现的、准确的信号，以及可忽略的样本污染。这种先进的可穿戴流体系统还可以促进多步骤生物亲和测定，特别是对免疫测定而言。如果要用于长时间使用的可穿戴设备，免疫传感器的再生是另一个需要克服的主要挑战。
完全集成化的可穿戴生物传感平台需要结合具有供电的无线电子设备，以便数据处理和信号的安全传输。此外，移动终端和基于智能手机的显微镜的使用，以及基于算法应用的引入，有望促进光学可穿戴生物传感器响应的读出。
考虑到上述所有挑战，我们对可穿戴生物传感器技术如何改善我们的健康和性能的了解才刚刚开始。
未来的可穿戴生物传感器将有多种形态，从腕带到纺织品或者时尚配件，从而融入佩戴者的日常生活。
鉴于可穿戴式生物传感器的竞争研究和巨大的商业机会，我们期待该行业在不久的将来出现令人兴奋的新发展。因此，可穿戴传感器市场预计将继续快速增长，并继续其改变和改善人们生活的轨迹。
参考资料：Nature：Wearable biosensors for healthcare monitoring
文 | 陈鹏
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