胆道肿瘤靶向治疗全力冲刺，HER2靶点研究再上一台阶！
胆道癌(BTCs)是一组预后不良的实体肿瘤，治疗方案有限。以GC方案为基础的化疗一直是胆道肿瘤首选的系统治疗方案。随着精准治疗的兴起，以FGFR为代表的靶向治疗也开始在胆道肿瘤中崭露头角。在这篇文章中，我们将概述HER2靶向治疗在BTC中的作用，包括迄今为止在这一领域进行的临床研究和正在进行的试验。
HER2过表达在BTC中的预后作用
关于胆道癌的致癌和遗传改变的知识仍然不完整。然而，文献中的一些报道显示HER2在10-82%的胆道肿瘤中过表达。此外，一项Meta分析显示，HER2在肝外的过度表达高于肝内胆管癌（19% vs 4.8%）。在HER2过表达的患者中，近60%的患者存在HER2扩增。另一个病例系列显示16.6%的胆囊癌HER2阳性。
在胆道癌领域，HER2作为预测或预后的生物标志物的作用仍不清楚。对100例胆道肿瘤患者进行了最大的回顾性单机构分析。11%的患者发现HER2阳性，且与较差的无病生存期(DFS)相关：HER2阳性和HER2阴性患者分别为10.6个月和20.9个月。然而，HER2状态本身并不影响总生存。另一项日本研究分析评估了454例胆道癌患者的HER2状态，这些患者接受了根治性手术(肝内胆管癌:110例，肝门周围肝外胆管癌:67例，远端肝外胆管癌:19例，胆囊癌:80例，壶腹癌:79例)。其中14.5%的肿瘤HER2阳性(肝内胆管癌:3.7%，肝门周围肝外胆管癌:3%，远端肝外胆管癌:18.5%，胆囊癌:31.3%，壶腹癌:16.4%)。
基于上述研究结果，HER2过表达是否可以作为完全切除的BTC的一个独立预后因素，并有必要就此进行进一步的研究。
胆道肿瘤HER2靶点现有数据
在治疗应用方面，迄今为止，在胆道肿瘤领域还没有显示抗her2药物疗效的随机对照试验。事实上，所有关于它们在这些肿瘤中的活性的证据都是回顾性的，或处于发展的早期阶段，如临床前(体外和体内模型)或来自I期试验。
1、BTC患者可从抗HER2治疗中获益
在一项来自单一机构的回顾性系列研究中，14名转移性HER2阳性胆道癌患者(9名胆囊癌患者和5名胆管癌患者)单独或联合化疗接受了曲妥珠单抗、拉帕替尼和帕妥珠单抗。研究结果显示，一例胆囊癌患者完全反应，4例患者部分反应。中位缓解持续时间为40周。在HER2阳性胆管癌患者中未见反应，即使他们有更高比例的HER2过表达或突变。
2、拉帕替尼针对HER2阳性BTCs未观察到客观反应
一项研究旨在旨在确定拉帕替尼对BTC和HCC患者的疗效。19例晚期胆道肿瘤患者接受拉帕替尼治疗。然而，在17例可评估的BTC患者中，未观察到应答，在放射学评估中只有5名患者的疾病稳定为最佳反应。中位无进展生存期为1.8个月。因在胆道癌队列中未观察到肿瘤反应，该队列终止研究！
同样，一项II期研究发现，9名没有HER2过表达的BTC患者接受拉帕替尼单药治疗，在9名患者中没有观察到任何反应，平均无进展生存期为2.6个月，平均生存期为5.1个月。由于无效，该研究提前终止。
3、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性BTCs
MyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。存在HER2扩增/过表达(n = 8)和突变(n = 3)的患者分别获得了37.5%和33.3%的缓解率，中位PFS为4.2个月和2.8个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。
4、Neratinib（来那替尼）泛HER抑制剂，ORR为10%
SUMMIT是一项全球多中心开放性II期篮子研究，针对HER2/HER3突变的实体瘤患者，使用泛HER抑制剂Neratinib对乳腺癌，胆道癌，宫颈癌有相应疗效。在20例HER2突变的胆道肿瘤中，ORR为10%，临床获益率（CBR）为30%，mPFS为1.8个月。
5、泛HER抑制剂Varlitinib联合化疗DCR创新高
Varlitinib是一种纳米级的HER2抑制剂，对EGFR和HER4也有抑制活性；值得注意的是，BTC的数据来自3个I期临床试验(研究002：伐利替尼联合顺铂和5-氟尿嘧啶或卡培他滨；研究002SG：伐利替尼+奥沙利铂+ 5-氟尿嘧啶或卡培他滨；研究007：伐利替尼+顺铂+吉西他滨)。本报告纳入的37例BTC患者中，PR占27%，稳定疾病(SD)占43.2%，疾病控制率(DCR)占70.3%。
胆道肿瘤抗HER2治疗前景广阔，多项研究正开展
新的靶向治疗如IDH和FGFR抑制剂已经进入BTC的临床实践，近年来，已经发现了大量的基因突变，包括HER2。虽然目前关于HER指导BTC治疗的证据存在争议和矛盾，但是已有几个正在进行的前瞻性试验，目的是评估HER靶向治疗在BTC中的作用，无论是单药或联合化疗在一线或后线治疗中的作用。
精准治疗发展到现在，我们也非常期待在胆道肿瘤领域能有更多的靶点被发现，同时也有更多的靶向新药能够面世，为胆道肿瘤的患者带来新的希望！
参考文献：
Alessandro Rizzo , Angela Dalia Ricci , Chiara Bonucci , Nastassja Tober , Andrea Palloni , Giorgio Frega & Giovanni Brandi (2020): Experimental HER2-targeted therapies for biliary tract cancer, Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI:10.1080/13543784.2021.1854724
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