大脑免疫细胞的一个意想不到的作用
小胶质细胞是大脑免疫系统的重要组成部分，它不断地从细胞体上伸展和缩回“分支”，以观察周围环境。想象一下章鱼，它没有移动身体，而是将触角伸向各个方向。这就是小胶质细胞的工作原理。在一个小时的时间内，每个细胞将覆盖其周围的整个三维空间。然后，一切又会重新开始。
格拉德斯通研究所12月14日消息
这种持续而快速的监测是大脑中的小胶质细胞所特有的。它一直在你的大脑中发生，不管有没有疾病的存在，无论你是醒着还是睡着了。小胶质细胞也能迅速地将分支指向大脑的损伤部位。长期以来的理论认为，小胶质细胞执行这种监测，是为了感知感染因子的侵入或感知创伤。
格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的高级研究员Katerina Akassoglou博士说：“我从来不知道它为什么要这样做。一个细胞为什么要为一些可能永远不会发生的事情花费这么多能量呢？我一直认为，小胶质细胞一直运动肯定还有其他原因，很可能与大脑的正常功能有关。”
事实证明，Akassoglou是对的。
格拉德斯通研究所
在最近发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的一项研究中，她和她的团队表明，事实上，小胶质细胞监视有助于防止大脑中的癫痫活动(或过度兴奋)。这些发现可能为多种疾病开辟新的治疗途径，因为兴奋性是许多神经系统疾病的特征，包括阿尔茨海默病、癫痫和自闭症。
研究于12月14日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：20.071）杂志上
防止大脑过度活跃
Akassoglou从她的科学生涯开始就一直对大脑先天免疫系统感兴趣。她第一次在显微镜下观察到小胶质细胞监测是在2003年她做博士后的时候，在隔壁的实验室发现了这一现象。她马上意识到，要了解这些细胞，她必须找到一种方法来“冻结”它们的运动。
Akassoglou说：“说起来容易做起来难——我们花了10多年的时间才想出如何阻止它们移动。”她同时也是加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的神经病学教授。“杀死细胞的方法有很多，但是它们消失了，你就不能研究它们的运动。找到一种既能让它们活下来，又能让它们无法监测大脑的方法非常具有挑战性。”
她和她的团队创造了第一个可以阻断小胶质细胞监视过程的小鼠模型。这些细胞仍然活着，但它们不能再伸展和收缩分支。然后，这个项目的目标就是观察之后发生了什么。
“这纯粹是出于好奇心，” Akassoglou说，“我们只是想知道，这些细胞为什么会一直运动，如果它们停止了，大脑会发生什么?”
Katerina Akassoglou
起初，似乎什么也没发生，“冻结”的小胶质细胞看起来也很正常。直到有一天，Victoria Rafalski意外地观察到一只小鼠发病了。
Rafalski博士说：“那时我们才意识到小胶质细胞不能正常工作，小鼠会发生自发性癫痫。”Rafalski博士是该研究的第一作者，曾在格拉德斯通研究所的Akassoglou实验室做博士后研究。“这是我们第一次发现这些细胞监测可能抑制癫痫发作。”这也给了我们一个提示，为什么他们需要不断地运动——抑制癫痫发作可能是大脑中不间断的需要。”
为了进一步研究，研究人员依靠显微镜和图像分析方面的最新技术。他们结合这些方法开发了自己的方法来观察小胶质细胞和活体大脑中的活跃神经元之间的相互作用，就像小鼠在轮子上奔跑，同时挠它们的胡须一样。
科学家们发现小胶质细胞并不是随意伸展分支的。相反，小胶质细胞主要是一个接一个地接触活跃的神经元，而对不活跃的神经元则关注较少。重要的是，他们注意到当小胶质细胞接触活跃神经元时，神经元的活动不会进一步增加。
“小胶质细胞似乎能感觉到哪个神经元即将变得过度活跃，并通过与它接触来控制它，从而防止该神经元的活动升级，”该研究的另一位第一作者Mario Merlini解释说，“相比之下，在我们的小鼠模型中，小胶质细胞的运动是冻结的，我们发现附近神经元的活动不断增加，有点像一个坏了恒温器的加热器。这改变了我们对大脑中神经元活动是如何调控的看法。小胶质细胞不是开关，而是大脑的恒温器，控制过度的神经元活动。”
这些发现帮助团队发现了小胶质细胞监测的生理作用，小胶质细胞通过防止神经元过度活跃或过度兴奋，对维持正常范围内的神经元活动至关重要。
“在癫痫患者和其它更容易发生癫痫的疾病，如阿尔茨海默病和自闭症，可以观察到神经网络的超兴奋性，”格拉德斯通研究所的研究合著者兼副研究员Jorge Palop博士说。而且，过度活跃的大脑会导致大量神经元同时激活(或变得活跃)，这个过程被称为超同步（hypersynchrony），会导致自发性癫痫发作。我们的研究为干预兴奋性疾病提供了一种新的方法。”
Akassoglou说：“在许多脑部疾病中，小胶质细胞监测大脑的能力受损。我们现在有一个模型来研究小胶质细胞监测受损对大脑炎症和认知功能的影响，这些疾病包括阿尔茨海默病、多发性硬化症，以及COVID-19等病毒感染的大脑。”
了解到小胶质细胞不断运动以防止大脑过度兴奋，可能具有治疗意义。事实上，大脑的过度活跃可以通过使用药物激活剂来逆转小胶质细胞伸展它们的分支。在这项研究中，这种方法恢复了挠胡须时的小胶质细胞过程，并使神经元活动恢复到正常水平。Akassoglou和她的团队现在正在扩大这些研究，以测试疾病模型中任何可能的有益影响。
“通过解开小胶质细胞持续运动之谜，我们现在有了治疗破坏性脑疾病的新线索，”Akassoglou说。
参考文献
Source：Gladstone Institutes
An unexpected role for the brain's immune cells
Reference：
Merlini, M., Rafalski, V.A., Ma, K. et al. Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability. Nat Neurosci (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00756-7