知料 | 给身体换个“零件”，用人造器官“续命”
“在未来世界里，所有人体器官都可以生产制造。器官衰竭再也不是生命终点，更换器官是人们司空见惯的事，就像是给电脑换新硬件那样习以为常。”这是科幻电影，更是未来世界的现实生活。
从最早的天然药物、化学药物，再到传统的医疗器械以及近来的抗体类的生物制药，医疗技术的迭代逐步把人类的平均寿命推至80岁左右。以前人们“闻癌色变”，而今全球制药行业已经踏上了高速列车，我国鼓励创新药的政策、海外人才的回归、资本市场的大量投资、从去年起涌现的医疗企业IPO潮，都在指向同一个目标：让治疗癌症和罕见病的新药越来越多，癌症越来越趋向于变成慢性病。
相比逐渐有药可医的癌症，器官衰老却是现在技术难以迈过的坎，几乎是不可避免的生命终点。人体衰老是必然过程，生命的结尾终会遇到器官衰竭的状况；另外，突发意外疾病、严重的事故，也会导致器官损坏而危及生命。
目前最佳疗法就是器官移植，但捐赠器官供体相当短缺，待救助的生命数量远远超过被捐赠的器官，而且器官移植有排斥反应而引起严重的药物副作用，使这种医疗技术难以解决社会难题。在这样的背景下，人造器官成为热门且尖端的科研焦点。
这个看似遥远的“科幻”，其实已经在加速走入“现实”，甚至短短几年后，划时代的画卷就有可能展开。今天不妨跟着36氪一起，探索全球前沿技术进展，思考从实验室到商业化落地的可能性。
“触手可及”的“未来科学”
“用不了50年，人类将能用生物工程的方法培育出人体的所有器官。”诺贝尔奖获得者吉尔伯特这样乐观地预判道。然而，技术的实际落地却不那么顺遂，无论是营商环境还是政策法规都还有漫漫征途。
从实验室到商业化的道路中，当前科研进展到了什么程度，距离终极目标还有多远呢？这就要从人造器官的几种实现方式说起。第一种路径是机械性人造器官，用无生物活性的高分子材料或者合金等材料仿造的器官，以电池为动力，目前日本科学家已利用纳米技术实现人造皮肤和人造血管。第二种路径是半机械半生物性人造器官，是指将电子技术与生物技术结合起来制造的器官，目前已经可以实现人造肝脏。人造肝脏将人体活组织、人造组织、芯片和微型马达结合，已经卓有成效，临床上已有八位肝功能衰竭的患者在德国接受了人造肝脏的移植。还有一种路径是异体人造器官，已经在猪、老鼠、狗等身上培育成功。
尽管前两个路径和异体人造器官都初见成果，但远未普及，因为科学家们的终极目标是处于金字塔尖的生物性自体人造器官。
这是利用动物或人身上的细胞或组织，制造出具有生物活性的器官，它的效果最为强大。生物性自体人造器官和人体器官最为相似，大小相似功能相同，不需要电池等外界动力，使用周期长，而且不会让患者移植器官后产生排斥反应，因此效果和作用也最为强大，是未来能够真正大范围普及的主要技术路径，因此是科学家们集中攻坚的目标。
由于生物性自体人造器官领域的企业实属凤毛麟角，全球能够攻坚这项技术的科学家屈指可数。36氪梳理了当前最新进度，一起分享。
生物性人造心脏：
今年，来自维也纳奥地利科学院的科研团队，使用人类多能干细胞成功培养出全球首个体外自组织心脏类器官模型，可自主跳动无需支架支持，且能自我修复损伤。这项研究在5月份发表在《细胞》杂志。
研究成果发布在《细胞》杂志
2019年，以色列科学家成功3D打印出人造心脏，这是一个具有细胞、血管、心室和心房的心脏，但这颗心脏不能搏动泵血。2020年，美国明尼苏达大学的研究人员又利用3D打印技术，得到了一颗厘米级人类心脏泵，可以做到正常运转。
提到人造心脏，值得延伸开来讲讲我们的“中国心”。今年我国自主研制出的第一颗全磁悬浮人工心脏，它不到180克、乒乓球大小，不输世界顶级人工心脏。它是由苏州同心医疗研发，已完成临床试验25例，填补了国内人工心脏领域的空白，为晚期心力衰竭患者带来希望。
我国自主研制出的第一颗全磁悬浮人工心脏
就在今年八月，又有一颗“中国心”，让危重病人重获“心”生。世界第二个、中国第一个体外磁悬浮人工心脏的临床试验顺利完成，为一位等待心脏移植的年轻女士迎来12天黄金时间。这颗人工心脏的性能达到国际血液相容性最高标准，中短期体外人工心脏的支持时间可达30天左右。它是由苏州心擎医疗与武汉协和医院联合研发的，具备自主知识产权。
2. 生物性人造胰腺和肾脏：
总部位于深圳的华源再生医学，正在开发多个药械联合产品，由生物材料支架和细胞结合，植入体内后分别可以替代肾脏和胰腺的关键功能。两个脏器系列产品都已经进行动物实验，预计2-3年内进入临床，6-10年陆续登陆市场。
东京大学团队利用藕状凝胶开发人工胰岛。东京大学的竹内昌治教授和小泽文智特任研究员等人开发出了将利用iPS细胞培养的胰腺细胞包裹到藕状凝胶中后进行移植的方法。利用该方法将胰腺细胞移植到糖尿病小鼠体内后发现，约半年后血糖值控制到了正常范围。据介绍，移植的凝胶可以取出，也不容易发生免疫排异反应。
将细胞包裹到藕状凝胶中的移植片（图片来源于东京大学的竹内教授）
3. 科学家首次构建出人类前脑的三维类器官：作为球状结构，人类前脑类器官可以自组装成前脑的不同部分。来自美国斯坦福大学的研究人员不仅首次构建出人类前脑的类器官，还找到了一种方法来极大地延长人类前脑类器官的寿命（长达300天）。这项研究在2020年初发表于Science期刊。
4. 人造肝脏：美国的研究人员开发出了可正常行使功能的人造肝脏，它是一种运用组织工程学构建的可移植到动物体内的人工肝组织。在小鼠实验中，到小鼠腹腔中的人工肝组织能够扩增50倍并且可以行使正常的肝脏功能。这是由麻省理工学院、洛克菲勒大学和波士顿大学共同研究的。
人造肝脏具备正常的肝脏功能
从实验室到商业化：鸿沟与快车道
如果要用一句话形容行业，那么，生物人造器官就像是一枚待发射的火箭，但还缺少必备助燃剂。
通过上文的梳理，我们能感受到生物人造器官的技术发展的正走在快车道上，但难题是有能力攻坚的科学家屈指可数。当前美国、日本、以色列的技术相对领先，但除已经大面积商业化销售的皮肤、软骨、跟腱等小器官外，步入临床阶段的大器官产品数量只有个位数——全球仅有两个实验室的人工胰腺项目进入2期临床，5-6家进入1期临床。技术门槛相对更高的人工肾脏，在全世界都没有人做到临床，仅有两家美国公司得到了动物实验的积极结果。
行业发展的另一卡点是缺少核心原材料“干细胞”。类器官是由多能干细胞（PSC）或组织干细胞（AdSC）通过模仿人类发育或体外器官再生而产生，特定功能的干细胞是研发的核心原料。干细胞的制备较为鱼龙混杂，国内外都曾出现过大量未经批准的“干细胞治疗”场所，十多年前我国南方曾兴起一大批美容院，售卖各种价格昂贵但实际疗效不明、甚至有各类严重副作用的“干细胞美容疗法”，后来2015年的新政出台得以肃清乱象。虽然干细胞这个词汇并不罕见，但人工器官所需的、用于替代衰竭器官的干细胞，则与“全民干细胞”完全不同，类似“将军与小兵”的差距，其制备门槛极高，资源稀缺。人工器官研发企业很难从上游拿到关键的干细胞资源，多数只能经历漫长的制备申报过程，原材料的缺乏阻碍了行业的进步。
政策法规的制定往往滞后于技术发展。纵观美国、欧盟和国内，都没有出台专门规制生物性人造器官的政策。在欧盟，生物性人造器官可被归类为生物材料，也有学者认为它属于“脱离人体的或者通过技术方法而产生的某种元素”。在美国，生物性人造器官被视为体细胞疗法，法律属性为生物制品。2019年初，美国FDA率先发布了关于再生医学先进疗法的新指南，提供了新研发产品如何符合FDA快速审评计划的明确要求，生物人造器官也属于相应范畴，这项指南带来了政策方面的曙光。中国也是没有专门规制人造器官的法律法规，如果按照美国和欧盟的归类方式，把生物性人造器官规定为生物制品，则可应用《生物制品管理规定（1993年）》进行研制、生产、经营上的规制，但这并不适用于人造器官的研发。从研发而言，尚未完善的相关法规，使得关键干细胞注册、制备的流程繁琐漫长，拖慢研发速度；从未来几年就可能迎来的产品上市环节而言，缺乏直接对应的审批依据。
因为技术的“未来”色彩还很浓重，投资圈还普遍抱着观望的态度，36氪访问了数位一线投资人，多数对该领域不甚了解。从目前公开的资料来看，国内仅有红杉种子基金出手投资了生物人造器官的项目。根据麦姆斯咨询的数据，将一款第一代的人造器官推向市场，预估需要15-25年的时间，此外还需要5-10年的测试和法规认证，对待商业化，投资人需要有足够的耐心。另一方面，人造器官对资本的需求很强烈，华源再生医学CEO郑立新说道：“在生物人造器官的研发中，支架材料的研发也是一大难题，生物材料共有几十种，到底哪一种更合适，需要经过大量的研发与实验，研发一个生物人造器官没有一个亿的投入，基本上做不出来”，华源再生医学是目前亚洲较大的生物人工器官研发团队。也有创业者向36氪表示，一些投资机构为了规避风险，一上来就要求签对赌协议，这对人造器官企业而言太难了，因为现在人才紧缺，政策法规与社会认知还没跟上，谈对赌要求太高。
处在快车道的技术，碰上由认知、政策、资本、人才、原材料共同构筑出的鸿沟。下一步，人造器官亟需补充足够的助燃剂。
暗流涌动：下一场世界“芯片之战”？
人造器官将会是划时代的伟大变革——因为生命终点的信号灯就是“关键器官衰竭”，而未来科技的人造器官，将让生命红灯转为绿灯。
试想一下，人类的平均寿命可能要增加数十年，所有人的生活状态甚至社会运转规则都会随之巨变。或许，在未来五世同堂也不是什么新鲜事；或许，退休年龄要重新定义，社会劳动力结构由此改变；或许，社会财富会聚集于人造器官，争夺优先移植、延续生命的密码。如此至关重要的核心技术，必然引起激烈的竞争。
纵观全球，仅有个位数的生物人造器官进入临床试验，面向糖尿病群体的人工胰腺，全球仅有八家进入临床，其中两家进入临床2期，其余为临床1期。面向尿毒症、肾衰竭患者的人工肾脏，技术门槛更高，还没有任何临床实验，只有两家美国公司得到了动物实验的积极结果。总的来说，当前美国、日本、以色列的技术相对领先，但技术差距还没有完全拉开，可以看到中国加速前进奋起直追的身影。
这是一次全球竞争中的中国机遇。人造器官所在的人体干细胞领域，是明确禁止外商投资技术开发和应用的，这写在发改委和商务部发布的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2019 年版）》里。加之中国市场人口基数大，患者群体的需求强烈，政策近年对生物技术创新有明确红利，这是中国企业在全球竞争中的巨大机会。
人造器官掌握生命密码，关乎国之命脉，或许正如“芯片战”一般，会掀起技术领域的下一场没有硝烟的战争。华源再生医学CEO郑立新表示：“由于涉及基因、遗传信息，干细胞领域是禁止外资进入的。人工器官行业处于技术前沿、医疗需求紧迫、市场广阔，未来很可能变成像5G、芯片那样，成为国际竞争焦点。”
“21世纪是生命科学的世纪”，国际间的竞赛不仅体现在技术层面，还体现在资本、甚至制度层面。首先，从生物制药创新的表现来看，美国和欧洲国家是新药创新的传统强国，但我国新药研发凭借与日俱增的速度，已经赶超很多欧洲国家，2020年首发上市的新药数量占全球6%，超越英国、德国、韩国、瑞士、加拿大、丹麦、印度、以色列等多国。美国站在第一梯队占比67.6%，日本占比13.3%，中国排名第三，稳稳站上第二梯队的前列。
其次，在加速审批层面，也能明显感到各国对创新力的鼓励。2017年我国政府推出的审评审批制度改革，给创新的药品和医疗器械加上了助燃剂，我国批准1类新药的速度直线上升，2008-2017年十年间仅批准了31个，而2018年就批准了10个，而后更是逐年抬高，2019年12个，2020年15个。而在人造器官领域，美国FDA已经率先做出动作，在2019年初发布了两个指南，为细胞和基因治疗研发人员提供了新研发产品如何符合FDA快速审评计划的明确要求，清晰的审评路径无疑会加速技术的开发。
再次，科创板与港股也在三年前对生物科技公司敞开大门，科创板重点支持具有创新力的生物医药企业上市，港交所史无前例地允许尚未盈利或者没有收入的生物科技公司上市。因为生物技术研发是一个前期投入极高、周期极长的行业，常有人说需要“十年十亿美金”，此前很多技术壁垒极高的生物企业都因为没有收入而无法上市。这给创新型生物企业注入了一针强心剂，既鼓励了技术创新，又鼓励企业在国内上市。
当前技术尚处于早期，国内科学家还有广阔的冲刺空间，但这项技术还很需要政策、资本、人才方面的助力，我们倡导政策给予更多指引与鼓励，倡导干细胞头部机构给予更多原材料的资源。
国际间的生物科技竞赛已热火朝天，人造器官作为未来核心科技，必定会成为国际竞争的焦点。毕竟谁先掌握了人造器官的密码，可能就掌握了“改变世界”的钥匙。
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