免疫治疗有不良反应？可能是好事！
说起不良反应，很多人下意识里就觉得这不是什么好事，能避免就避免。但殊不知，在免疫治疗里，适度的不良反应反而是好事——这提示着疗法起效了。
药物毒性和临床疗效，相左还是相右？
对于一款药物的评估，我们一般都看两个方面：疗效和安全性。最大的疗效获益和最小的毒副反应，是药物研发过程中一直在追寻的“黄金法则”。但无论是肿瘤分子靶向药，还是免疫治疗，由于药品特性，毒副反应一般难以避免。
毒副反应，对临床获益整体上可以认为是一个“负效应”，毕竟严重的不良反应会导致患者生活质量受到影响，从而依从性不佳，甚至威胁生命。但也有观点认为，毒副反应的出现，是机体对药物有效反应的结果，因此可能与疗效及预后有关。
靶向治疗就有相关报道，比如服用厄洛替尼出现皮疹，可能预示更好的疗效和预后。但二者的确切关系，终极还是个谜。
图1 毒性能否预示疗效？
免疫相关不良事件：免疫时代新焦点
实体肿瘤的免疫治疗时代，显然已经开启。作为代表性癌种，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的免疫治疗药物，如春笋般涌现，其中最具代表性的当属针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂。
而作为这些药物使用后相对特异的毒性，免疫相关不良事件（irAE）深受我们关注。在免疫治疗里，不良事件的发生，从机制上也可认为是机体免疫系统过度激活而发生的一系列相关事件。而免疫系统激活，则意味着肿瘤杀伤效果的增强。因此，免疫相关不良事件的发生，是不是和较好的临床结局相关呢？近期发表的一篇文章，给了我们一些答案和启示。
该研究是一项系统回顾和荟萃分析，包括了51项研究，涵盖了12600例非小细胞肺癌病例，探讨了免疫相关不良事件及免疫检查点相关肺炎（CIP）对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等临床常用结局的影响。
免疫相关不良事件的发生，是好还是坏？
整体上，免疫相关不良事件意味着良好的临床结局
不考虑类型时，不良事件总体发生情况能预示更好的临床结局。无论总生存期、无进展生存期，还是客观缓解率、疾病控制率，免疫相关不良事件发生，均提示获益。
这表明，如果治疗过程中一点不良反应都没有，总体预后反而要差一些。但是免疫治疗过程中大多数患者还是会出现不良反应，而且其严重性也有很大差异，因此，整体上的数据不能说明问题，研究者进行了更为细致的亚组分析。
不同类型的免疫相关不良事件对患者预后影响不同
皮肤反应（如皮疹），以及内分泌相关不良事件，与总生存期和客观缓解率获益有关。
胃肠道、肺部不良反应、发热的发生，部分与总生存期相关，还有部分与客观缓解率相关，这表明，这些不良事件对总生存期和客观缓解率的影响相对就不那么一致了。
发生低级别免疫相关不良事件预示预后好，而严重的则相反
免疫相关不良事件的不同严重程度，对患者预后呈现完全不同的影响。较轻的、可逆的不良事件（1~2级），预示着患者总生存期和客观缓解率获益更大。
重要的是，与发生低级别不良事件的人群相比，发生严重不良事件≥3级）的患者预后不佳，总生存期明显缩短。这可能与严重不良事件的发生会影响到患者机体功能，难以逆转等因素有关。
发生多种免疫相关不良事件者，对免疫治疗反应可能更好
治疗过程中如果患者发生多种免疫相关不良事件，他们的客观缓解率要优于只发生一种不良事件的患者，不论是发生多种不良事件，还是只发生一种，均与总生存期和客观缓解率获益有关。
免疫检查点相关肺炎与短期疗效有关，持续时间较长提示预后不佳
免疫检查点相关肺炎（CIP）是免疫治疗值得关注的不良事件，研究者将其单独拿出来分析。他们发现CIP发生与短期抗肿瘤疗效，如客观缓解率、疾病控制率的获益相关，但与长期的生存期获益无显著关联。需要注意的是，长时间持续状态的CIP患者，总生存期显著缩短，预后不佳。
免疫治疗全程管理，关注免疫相关不良事件
这篇研究虽然存在一些缺陷，但其结果提示我们，免疫相关不良事件与疗效还是存在一定关系的：适度的不良反应，表明身体对免疫疗法起了反应，临床获益的可能性更大。此外，该研究给我们一些实用的临床启示，包括严重不良事件的规范管理，以及应积极监测和控制免疫检查点相关肺炎。当然，我们希望今后开展前瞻性研究来验证这些研究结果。
与化疗不同，免疫相关不良事件发生的时间跨度很大，包括免疫治疗早期，晚期，甚至停止用药若干年后均可发生。今后研究证据越来越多，我们或许能利用部分不良事件来预测非小细胞肺癌短期抗肿瘤疗效甚至长期预后。但目前更加重要的是，医生和家属都应了解、重视免疫治疗过程中的不良事件，及时监测、评估，个体化防治，争取在不良事件可控的前提下，充分发挥免疫治疗长程获益的优势。
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参考文献：Li Y, et al. Effect of immune-related adverse events and pneumonitis on prognosis in advanced non-small cell lung cancer: A comprehensive systematic review and meta-analysis. Clinical Lung Cancer. 2021; DOI: 10.1016/j.cllc.2021.05.004.