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贝利尤单抗获批儿童适应症与进入医保目录，为中国狼疮患者实现达标治疗增添强大助力。日前，葛兰素史克宣布全球首个且目前唯一用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂贝利尤单抗（商品名：倍力腾）成功列名《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》。通过医保报销，患者实际支付的治疗费用降低，对患者而言，创新药物的可及性与可负担性大幅提升，可以预见，在未来将有更多狼疮患者从中受益。SLE是一种慢性系统性自身免疫疾病，主要临床特征为全身多系统、多脏器受累，反复发作，体内存在大量自身抗体。我国SLE患病率高居世界第二位，患病人群超过100万[1]，且合并狼疮性肾炎、精神神经狼疮、肺动脉高压等脏器受累的比例较高，其治疗为风湿免疫科医生带来了严峻的难题。目前，国内SLE治疗仍以激素、免疫抑制剂等常规药物为主，然而疾病的控制现状却不容乐观。多数患者面临着疾病反复复发，给患者带来了沉重的经济和心理负担，严重影响了其生活质量。2020《中国系统性红斑狼疮蓝皮书》表明，仅超过30%的患者认为自己的身体状况较好或很好，54%的患者认为自己当前处于重症状态，伴有一个或多个脏器受累及并发症；而有76%的患者认为，当前的健康状况或多或少影响了他们的社会活动[2]。值得欣喜的是，进入新世纪以来，随着药物研发手段的进步，多种靶向针对关键性因子的生物制剂陆续问世，为风湿免疫病的治疗带来了巨变。而在狼疮领域，生物制剂的应用却相对较迟。直到2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝利尤单抗治疗成人SLE，SLE的生物治疗时代才刚刚拉开大幕。贝利尤单抗为近六十年来首款治疗SLE的生物新药，多项临床研究表明，贝利尤单抗联合常规治疗可有效控制疾病症状，减少器官损害，降低复发风险与激素用量[3]。目前贝利尤单抗已获得国内外多种权威指南推荐[4-5]，主要用于常规治疗基础上仍具有高疾病活动度的活动性、自身抗体阳性的狼疮患者。贝利尤单抗儿童SLE适应症在华获批，
患者不分老幼共享创新疗法
儿童SLE（cSLE）早期发病与遗传易感等位基因突变密切相关[6]，因此cSLE严重程度往往高于成人患者，在临床实践中属于疑难杂症病范畴，患儿往往辗转多家医疗机构就诊，易反复发作。治疗cSLE时，医生需考虑因药物引起的，对儿童生长发育和今后生殖功能可能导致的潜在影响。cSLE的难治性与用药的特殊性，对临床工作者提出了极大的挑战。
日前，注射用贝利尤单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，扩大适应症人群的年龄，药物适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的5岁及以上患者。此次儿童适应症的获批，使贝利尤单抗成为我国首个且目前唯一一个覆盖儿童及成人SLE治疗的生物制剂。
新适应症的获批主要基于PLUTO研究的突破性结果[7]。
研究设计
PLUTO是一项2期安慰剂对照双盲试验，是贝利尤单抗在cSLE中的首个研究。PLUTO研究纳入了93例5-17岁儿童活动性SLE患者，平均年龄14岁，随机分为两组，分别在传统治疗的基础上联用贝利尤单抗（N=53）或安慰剂（N=40）。
研究的主要终点包括SIR-4/SIR-6应答率，与基线相比SELENA-SLEDAI评分、临床医师总体评价（PGA）评分的平均百分比以及绝对值变化，患儿BILAG评分与基线相比无新发的1A/2B评分的百分比。
研究结果
治疗52周时，相较于安慰剂组，贝利尤单抗组SIR4应答率在数值上更高（52.8% vs 43.6%），差异为9.24，OR 1.49 （0.64, 3.46），SIR6应答率在数值上同样高于安慰剂组。结果如下图所示[7]：
图1 贝利尤单抗组SIR4应答率数值上高于安慰剂组研究期间，无新发BILAG 1A/2B器官域评分的患儿中，贝利尤单抗组患儿多于安慰剂组患儿（图2）。
图2 两组患者中，贝利尤单抗组无新发BILAG 1A/2B器官域评分的患者比例较高52周时，贝利尤单抗组患儿严重复发风险相较于安慰剂组减少64%。
图3 贝利尤单抗组患儿严重复发风险相较于安慰剂组减少64%此外，贝利尤单抗组PRINTO/ACR 30和PRINTO/ACR 50应答率均显著高于安慰剂组（图4）。
图4 贝利尤单抗组PRINTO/ACR 30和PRINTO/ACR 50应答率显著高于安慰剂组
在安全性方面，两组不良反应发生风险相似，未出现新的安全信号。研究结果为贝利尤单抗用于cSLE患者的治疗提供了有力的支持。
贝利尤单抗为全球首个获批治疗狼疮的生物制剂，也是我国首个且目前唯一一个覆盖儿童及成人SLE治疗的生物制剂，当前可用于5岁及以上SLE患者，贝利尤单抗已进入国家医保目录，更多成人患者可以相对较低的价格享受优质创新药物。无论对儿童患者还是成人患者，生物创新疗法不再遥不可及。贝利尤单抗获批儿童适应症与进入医保目录，将促进临床上疾病的长期规范管理，为中国狼疮患者实现达标治疗增添强大助力。
参考文献：
[1]李梦涛,等.中华内科杂志;2020, 059(003):169-171.[2]Dennis GJ. Clin Pharmacol Ther. 2012；91(1):143-9.[3]Zhang F, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.[4]中华医学会风湿病学分会; 中华内科杂志; 2020; 59(3):172-185.[5]Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis.2019; 0:1–10.[6]WebbR, et al.Ann Rheum Dis, 2011, 70(1): 151-156.[7]Brunner HI, et al. Ann Rheum Dis. 2020 Jul 22:annrheumdis-2020-217101.
