【医伴旅】胶质瘤的药物进展——免疫治疗与精准靶向治疗进展

撰稿: 医伴旅内容团队

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源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%，是最常见的原发性颅内肿瘤。年发病率为3～8人/10万人口。今天咱们来了解一下胶质瘤的免疫治疗与精准靶向治疗的最新进展。

CDK4/6M制剂联合ERK1/2抑制剂在复发胶质母细胞瘤中的0期触发试验
过去50年，仅22项研究在胶质母细胞瘤（GBM）中探索了药效动力学和/或药代动力学，0期研究在GBM中明显未得到充分利用。
虽然CDK4/6抑制剂在Rb基因完好的肿瘤细胞中可破坏细胞周期中的G1期，但已有研究表明CDK4/6抑制剂单药治疗复发、Rb基因完好的GBM的疗效并不理想。因此，CDK4/6抑制剂单药不适用于复发GBM。
研究发现，CDK4/6抑制剂能够上调复发GBM中的ERK1/2。
研究招募了24名计划再手术的复发、经过STUPP方案治疗的GBM患者，患者的增强肿瘤病灶＞1cm3，活检组织满足3个标准：1）Rb基因存在表达且无RB基因突变；2）CDKN2A/B/C缺失或CDK4/6扩增；3）PERK表达。
0期试验中，患者在第1至6天接受150mg的Abemaciclib（CDK4/6抑制剂）+200mg的LY3214996（ERK1/2抑制剂）治疗，在第6天进行手术，第一组患者在给药后7-9小时手术，第二组患者在给药后3-5小时手术。
安全性方面，70.8%的患者出现不良事件（AE），33.3%的患者出现≥3级不良事件，20.8%的患者出现严重不良事件，没有患者因为不良事件导致剂量中断或减量，有1名患者因为不良事件退出研究。
II期试验招募了16名患者，患者接受150mg的Abemaciclib+200mg的LY3214996治疗，直到疾病进展。如果16例受试者中有2例的PFS＞6个月，则研究人数扩大到25，研究的中位无进展生存期（PFS）为2.4个月。
研究初步得出结论，虽然LY3214996效果有限，但Abemaciclib（CDK4/6抑制剂）与LY3214996（ERK1/2抑制剂）在非增强性GBM中达到了药理要求的浓度。
基于3名患者治疗前的活检，1名患者的LY3214996的暴露量与ERK1 /2通路抑制有关。
截止目前数据，在PK触发的II阶段患者中，两药联合的中位PFS与瑞博西尼药相媲美。
CTLA-4单抗联合PD-1单抗在复发胶质母细胞瘤中颅内注射的I期研究
CheckMate-143 III期研究显示Nivolumab单药并未改善复发GBM的总生存，ORR为7.8%；12个月总生存率为41%。
研究的主要终点为安全性/可行性。所有患者都接受了计划的术前10mg IV NIVO，所有患者都接受了计划的神经外科手术和研究药物的围手术期给药。
研究未有4-5级AE以及可疑的非预期严重不良反应（SUSARs）。未有患者由于irAE需要皮质类固醇（或其他免疫抑制剂）治疗。
研究的初步结果表明，颅内注射IPI和NIVO是可行的，且安全性可接受，免疫相关的非预期严重不良事件发生率低，且大部分不良事件都是低级别，NIVO在CSV内清除出乎意料地快。
OS的潜在有益影响似乎仅限于可切除的患者，怀疑CNS肿瘤负荷决定治疗结果（类似黑色素瘤脑转移），没有强有力的迹象表明围术期注射IPI/NIVO后，重复腔内给药NIVO会带来额外好处。
预测/预后组织生物标志物（包括B7-H3）有潜力指导合适患者筛选，CSV中存在淋巴细胞肿瘤抗原特异性。
正在进一步研究颅内IPI/NIVO给药设计，以作为新免疫组合治疗方案的基础。
Sorcin的上调将通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进胶质母细胞瘤进展
 
Sorcin（SRI）是一种可溶性钙（Ca2+）结合蛋白，是penta-EF-hand（PEF）蛋白质家族的重要成员，并参与了肿瘤发生。
在Oncomine和TCGA数据库中检查SRI在GBM中的表达，并通过免疫组织化学染色、western blot和RT-PCR在临床组织和细胞系中进一步测量。在体外模型中研究了SRI在GBM中的生物学功能，并进一步研究了潜在分子机制。
研究得出结论：
基于各种数据库，SRI在胶质母细胞瘤（GBM）中表达增加。
SRI对体外GBM产生影响。
体外模型发现SRI过表达促进GBM迁移和侵袭。
GBM细胞中的EM顶象和P13K/AKT/mT0R通路通过加强SRI表达而增强。
总的来说，上述发现表明SRI在GBM中表达上调，并通过触发PI3K/AKT/mTOR通路促进GBM进展。
结论
 
综上，在PK触发的I阶段患者中，CDK4/6抑制剂联合ERK1/2抑制剂联合的中位PFS与瑞博西尼（CDK4/6抑制剂）单药相媲美。
颅内注射IPI和NIVO是可行的，且安全性可接受，OS的潜在有益影响似乎仅限于可切除的患者。
SRI在GBM中表达上调，并通过触发PI3K/AKT/mTOR通路促进GBM进展。
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