【有机】碱介导的卤舞反应：3-卤代吡啶的选择性4-取代反应

卤舞反应（halogen dance）或卤素置乱是指在碱的作用下，芳环上的卤原子向新位置移动的反应，该反应由于能在通常难以官能团化的位置引入具有多反应活性的卤原子，因此具有较高的应用价值（Scheme 1）。通常条件下，该类反应需要在低温条件下加入当量的含锂碱，随后在热力学驱动下发生可能的重排过程，随后生成的新芳基卤可以进行一系列亲电官能团化。近日，美国科罗拉多州立大学的Jeffrey S. Bandar博士课题组通过文献调研，发现有报道指出芳基卤代物会通过苯炔中间体发生卤舞反应，他们认为该反应经历了卤化氢的消除-加成历程。此外，将该过程与缺电子芳基卤代物的芳香亲核取代反应相结合可以发展一种非常规选择性的芳基取代反应。作者最近在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/d0sc02689a）上发表了这一研究成果（Fig. 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

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作者认为碱可逆性的去质子化作用可以引发卤舞过程。因此，作者以催化量的非亲核性超强碱P₄-t-Bu在二氧六环中处理不同的卤代芳基，发现该体系确实可以引发卤舞反应（Scheme 2）。其中，邻溴三氟甲苯1产生了可能的三种异构体；间溴三氟甲苯2和对溴三氟甲苯3在异构化过程中没有生成邻位异构体。反应中没有检测到去卤素或多卤素产物的生成，芳基碘的置乱效率要比芳基溴低。值得一提的是，卤代杂芳环也可以发生卤舞反应。

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作者设想该方法能否用于解决杂芳环官能团化反应的难题。由于C-X不同的电子性质可以区分可能的位置异构体并促使反应平衡移动，作者考虑利用4-溴吡啶S_NAr反应活性优于3-溴吡啶的特质驱动卤舞过程。该设想实现的难点在于反应添加的亲核试剂可能与苯炔中间体发生加成，使得收率与区域选择性降低。但由于3-溴吡啶在商业上较4-溴吡啶类化合物更易得且稳定性更好，因此该设想的实现将具有十分重要的意义（Scheme 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者随后对反应进行了条件优化（Table 1）。在优化过程中，作者发现更便宜的氢氧化钾作为碱即可高效介导反应进行；通过调控吡啶与亲核试剂醇的比例，降低醇的当量可以提高反应选择性；加入溴化钾作为额外的溴源可以提升反应效率并增加选择性。

（图片来源：Chem. Sci.）

在进行机理研究时（Scheme 4），作者发现随着反应进行，生成了大约5%的4-溴吡啶产物，该产物在反应结束后消失。向体系内加入3-取代醇产物11并没有影响质量平衡，表明反应的区域选择性并非来自于3-取代产物的分解或重排。为了验证反应的吡啶炔中间体，作者向反应体系内加入呋喃，随后以42%收率得到D-A产物。以3-碘吡啶为反应物，在不加外源醇亲核试剂的条件下分别加入呋喃和溴化钾，作者分离到了D-A产物和溴吡啶，同样证明了反应中包含吡啶炔中间体。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者随后进行了底物扩展（Table 2）。多种亲核试剂，包括位阻醇、含氨基的醇以及糖醇均适用于该反应，体现了反应的灵活性。不同位点含多种取代基的吡啶以及联吡啶也均在其4位发生取代反应。但是，当卤代吡啶上包含更多缺电子取代基时，反应倾向于直接发生S_NAr反应而不是卤舞反应-S_NAr反应历程。值得一提的是，产物29-33的成功制备表明该方法可用于合成通常条件下难以获得吡啶衍生物。

（图片来源：Chem. Sci.）

该方法同样可用来对多取代吡啶难以反应的位点进行官能团化（Scheme 5）。化合物34在NBS作用下发生非选择性2位或5位溴化，随后在建立的条件下即可以高收率和高选择性得到2,4,6-三取代吡啶。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者设想使用其他亲核试剂进行S_NAr反应能否得到多样化的吡啶衍生物（Scheme 6）。结果表明，多种吲哚啉可以作为亲核试剂与3-溴吡啶反应生成4-氨基吡啶，该反应可以放大到克级规模。有趣的是，在Table 2中，即使以氢氧化钾为碱，作者也没有观察到4-羟基吡啶副产物的生成。作者认为碱介导的消除反应能够将4-醚化产物转化为4-羟基吡啶。以β-羟基酰胺为亲核试剂，在碱的作用下，作者以50%的收率得到所需产物，证明了该方法的灵活性。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

美国科罗拉多州立大学的Jeffrey S. Bandar博士课题组发展了碱介导的3-卤代吡啶的选择性4-取代反应。该研究表明，碱介导的芳基卤代物的卤舞反应可以与S_NAr反应性质结合以实现非常规的区域选择性。该方法适用于不同取代的芳基卤化物以及多种亲核试剂，将为芳杂环的官能团化提供重要补充。