抗实体瘤黑科技，“大器晚成”的TIL疗法 | 道彤Insight
今年6月和9月，国家药监局相继批准了两款CAR-T免疫细胞治疗的新药，让肿瘤免疫疗法再次成为大家关注的热点。目前，无论是国内还是国外的数据，都一致表明CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面展现了非凡的疗效，但是实体瘤由于靶点的异质性、肿瘤微环境、免疫细胞的归巢能力等原因，CAR-T疗法还需要进一步的改良。最近2-3年，另一种肿瘤免疫细胞疗法，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法凭着在实体肿瘤治疗的临床研究数据一次次的靓丽表现引起业界广泛关注。
只要提到免疫细胞治疗，特别是TIL，必然会想到美国癌症研究所Steven A. Rosenberg 教授，他是这个领域的开拓者奠基人，至今活跃在最前沿。如果细胞免疫治疗近几年有诺贝尔奖的话，他当仁不让。
1. 在当前的肿瘤免疫治疗特别是细胞治疗热度持续升温的时候，我们理所当然认为肿瘤细胞会被免疫细胞识别。如果时光回到50年前，当年轻的Rosenberg刚刚开始在NCI开始建立自己的实验室的时候，其实这是个在生物医学领域非常有争议的命题。当时有一个类比， 想利用病人免疫系统来杀死肿瘤， 就像让右耳朵完好无损的情况下让免疫系统攻击病人左耳朵。要回答这个问题涉及几个方面：第一，免疫系统会利用哪个武器来绞杀肿瘤细胞；第二，这个武器如何精准识别肿瘤细胞；最后就是如何能够工程化来有效的提升效率降低毒副作用。Rosenberg教授后面50年的科研思路基本围绕的这三点不断寻找突破。
Steven A. Rosenberg（NCI）
2. 寻找“武器”。当1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一个病人后，他迅速意识到IL-2激活了一类免疫细胞。那么第一个地方就是在“案发现场”寻找武器，自然而然的开始在“肿瘤浸润细胞”中开始了实验。从1986年动物实验证明TIL有效到1988年发表的第一个TIL临床试验结果，20个入组的melanoma病人中，11个有objective regression! 可以说肿瘤细胞治疗的伟大时代在那一刻开启了。
Steven A. Rosenberg 教授和他利用IL-2治愈的第一个melanoma 病人，至今健在。
3. 肿瘤特异抗原：TIL能够有效杀死肿瘤细胞，同时不攻击肌体自身。这间接证明了肿瘤抗原的存在。精准的识别肿瘤新抗原可以从根本上增加有效性。二代测序开启了高通量快速识别新抗原的时代。利用新抗原筛选富集出来的TIL能够对绝大部分实体肿瘤有杀伤效果。精确制导武器的POC完成了！后面就是工业化转化过程了。
目前正在开发 TIL 疗法的两家美国上市公司：
● Iovance Biotherapeutics, Inc. 是首批专注于开发 TIL 作为疗法的生物技术公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公开募股。 Iovance 率先向行业、监管机构和肿瘤学家介绍了 TIL 治疗实体瘤的潜力。在过去的 5-6 年里，Iovance 已将黑色素瘤、宫颈癌和头颈癌的临床试验推进到 2 期和 3 期。Iovance 在与 FDA、肿瘤学家和 CRO 在制造 TIL 方面的互动中已经完成的基础工作为其他推出 TIL 产品的公司铺平了道路。
● Instil Bio, Inc. 成立于2018 年，2021 年首次公开募股。它采用制药行业的“快速跟进”模式，建立在Iovance 在TIL 治疗方面的成功基础上。通过收购，Instil Bio 获得了制造知识产权和工艺技术，以及近十年的相关数据。Instil Bio 拥有与 Iovance 类似的临床管道：他们的黑色素瘤临床试验处于第一阶段，其他适应症（非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、皮肤癌）被确定为 IND-enabling。
1.40年磨一剑：
从一开始Rosenberg在黑色素瘤病人中开展IL-2和TIL的临床研究至今已经差不多40年，TIL治疗黑色素瘤临床数据非常稳定：ORR为38% DCR为80%
正在进行的研究队列结果显示：66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的客观反应率(ORR)为38%(2例完全反应和23例部分反应)，疾病控制率（DCR）为80%。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案，包括抗PD-1阻断抗体，并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间8.8个月时，尚未达到中位DOR(范围1.4 至19.8 个月)。
2. 多点开花：
近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近。
宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予TIL治疗方法为突破性疗法，预计近期也将提交上市申请。
骨肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率（ORR）达到33.3%。
卵巢癌的初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab，结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。
除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经开展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
3. 大赛道惊艳：非小细胞肺癌
近期，一项重磅研究引起了巨大的轰动，并在8月12日登上了顶级期刊《Nature》。研究显示，对于PD-1治疗没有响应的临床上极难治疗的晚期肺癌患者，在使用TIL作为细胞疗法治疗后，竟能让部分对PD-1抑制剂没有反应的NSCLC患者获得长期的缓解，更值得振奋的是，在这项概念验证临床试验中，两名患者的肿瘤完全消失，并且持续缓解一年半以上。这意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实！
16名患者接受治疗，在 13 名可评估的患者中, 11名患者在接受治疗1个月后出现肿瘤缩小，综合来看肿瘤的大小缩小了35%。更让研究人员惊喜的是，竟然有两位患者达到完全缓解（CR），肿瘤完全消失，并且这种“无癌”状态目前已经持续了一年半。
在探索性分析中，我们发现 TIL 治疗后检测到识别多种类型癌症突变的 T 细胞，并且富含在有反应的患者。在治疗后，新抗原反应性 T 细胞克隆在外周血中增加并持续存在。
目前国内，TIL公司大约分两种类型：一种是偏向于研发，对肿瘤浸润性T细胞进行基因组水平改造，使最终获得细胞在对肿瘤应答和对抗肿瘤微环境以及淋巴细胞归巢等方面有所改善；另一种偏向于工艺开发，能够大规模扩增活力状态良好的淋巴细胞。
1. 劲风生物
劲风生物技术公司是由丰富科技研发经验和企业管理经验的团队创建，专注在快速推进肿瘤细胞治疗产品研发，临床应用的高科技公司。主要聚焦在利用生物信息技术，人工智能技术深度挖掘肿瘤多组学数据，开发肿瘤新抗原定向控增T细胞治疗产品。劲风生物技术公司由具有丰富生物科技产品研发和企业管理经验的于福利教授发起创立。于福利教授曾担任贝瑞基因公司首席信息官，负责整体R&D，产品研发, 成功孵化了出多家子公司，是科技部13-5重大专项“肝癌早诊早筛”的全国首席课题负责人。
劲风生物技术公司在于福利教授的带领下组建了强大的联合创始人团队。 劲风生物技术公司得到了行业领域的知名专家认可。科学顾问委员会有美国科学院院士，贝勒医学院遗传系系主任Brendan Lee 教授，贝勒医学院细胞治疗系主任Helen Heslop 教授，医学专家陆舜教授。
2.上海君赛生物科技有限公司
君赛生物于2019年7月成立于上海，是一家新型实体瘤细胞疗法创新企业，致力于开发基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的实体瘤创新疗法与“first-in-class/best-in-class”细胞疗法，覆盖多种复发难治性肿瘤。
3.北京卡替医疗
北京卡替医疗致力于开发免疫细胞治疗、基因治疗等生物治疗技术，拥有多种CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗技术，同时与上游公司北京智因东方转化医学研究中心合作，与其癌症全景基因测序方案相结合，联手打造靶向肿瘤neoantigen的高通量免疫细胞治疗技术，该技术理论上可适用于全部癌种，有望将多数癌症转化为慢病甚至治愈。
4.沙砾生物
沙砾生物成立于2019年，专注于针对实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor InfiltratingLymphocytes, TIL）创新产品的研发及临床应用，TIL疗法是当前实体瘤免疫治疗领域最前沿、最具竞争力和产业化潜力的技术方向。公司创始团队来自于高度专业且经验丰富的海归博士，目前已与国内多家顶级医院组成战略合作伙伴。