【文献快递】脑转移瘤切除术后五次分割立体定向放射外科治疗:单中心经验和文献综述
《Journal of Neurooncology》 杂志2021年9月21日在线发表瑞士S Rogers, A Stauffer, N Lomax,等撰写的《脑转移瘤切除术后五次分割立体定向放射外科治疗:单中心经验和文献综述。Five fraction stereotactic radiotherapy after brain metastasectomy: a single-institution experience and literature review》（doi: 10.1007/s11060-021-03840-5.） 。
目的:
评估脑转移瘤切除术后五次分割立体定向放射外科治疗(hfSRT)的疗效，并与已发表的系列研究进行比较。
脑转移瘤(BM)切除术的目的是缓解颅内压升高，缓解对类固醇治疗无反应的症状，并获得组织用于组织学诊断。术后照射可杀灭（sterilize）残留镜下病变，减少局部复发。术后全脑放疗(WBRT)是标准做法，但与神经认知障碍和缺乏生存益处相关。与初始主要的放射外科类似，对手术瘤腔的定向照射现已被广泛采用。脑转移瘤切除术后的术后立体定向放射外科(SRS)与基于MRI的随访相比减少了50%的局部复发，与WBRT相比具有神经保护作用。因此，术后SRS已成为一种医疗标准。本研究根据一项前瞻性的标准化方案来评估疗效和毒性，提出了一系列统一的患者术后hfSRT治疗的结果。类似的发表的系列评估，目的是指导术后hfSRT的实践。
方法:
当“脑- GTV”容积超过20 cm3时，将对手术瘤腔照射30 Gy的HfSRT减为25 Gy。终点是局部复发，软脑膜结节性复发（nodular leptomeningeal recurrence），新的脑转移和放射性坏死。我们检索相关文献，寻找3-5次分割hfSRT治疗后临床和剂量学结果的报告。
从医院数据库中确定2016年1月至2020年2月连续接受hfSRT的患者。根据肿瘤体积和位置，使用初始主要的SRS/hfSRT治疗3个附加转移灶。既往接受过WBRT治疗的患者；每次分割<5Gy，计划的边缘扩展（margin）>2毫米,而拒绝参与的患者不包括在内。MRI诊断与转移切除术之间的中位间隔时间为5.5天(2-80天)。
当天在定制的放射外科面罩(Brainlab, Germany)下按 0.6 mm层厚接受定位CT扫描，同日接受钆剂增强T1 MPR MRI (1mm层，无间隙)检查。图像融合，自动分割和外科瘤腔轮廓勾画(Brainlab Elements)。CTV为沿术前接触的硬脑膜或静脉窦延伸的瘤腔及任何残留肿瘤，扩大2mm形成PTV。治疗计划使用逆向、调制、非共面拉(头颅SRS, Brainlab Elements)或VMAT (Eclipse, Varian，美国)。
30Gray(Gy) ，5次分割(以α/β比率为10，控制肿瘤的生物效应剂量(BED)(BED10 = 48 Gy)和以α/β比率为2的迟发作用(BED2 = 120 Gy)处方到98-99%的PTV,最大剂量在125至143%(当将最大点剂量标准化，相当于处方到70-80%等剂量线表面(% IDS))（30 Gray (Gy) in 5 fractions (biological equivalent dose (BED)for α/β ratios of 10 for tumor control (BED10 = 48 Gy) andof 2 for late effects (BED2 = 120 Gy)) was prescribed to98–99% of the PTV, with maximum dose between 125 and 143% (equivalent to prescribing to the 70–80% isodose surface(%IDS) when normalized to the maximum point dose).）。建立“脑减去GTV”的结构（Thestructure 'brain minus GTV’ was created），如果超过20 cm3的危及器官(OAR)接受20 Gy，剂量减少到25 Gy，5次分割(BED10 = 37.5 Gy, BED2 = 87.5 Gy)。
结果:
对39例患者的40个手术瘤腔进行分析。1年瘤腔局部控制率为33/40(82.5%)。3例受照30 Gy/5次分割，4例受照25 Gy/5次分割有局部失效。软脑膜病(LMD)发生率为7/40(17.5%)。没有3-4级毒性，特别是没有放射性坏死的报道。远处脑转移的发生率为15/40(37.5%)。中位总体生存期为15个月。在13个已发表的系列中，加权平均局部控制率为83.1%(根据样本量调整)，LMD的平均发生率为14.9%(7-34%)，放射性坏死的平均发生率为10.3%(0-20.6%)。
文献数据
文献检索发现了24篇报道hfSRT的回顾性文献。排除了5个与其他重叠的研究系列，以及多次分割日程表的研究系列。一研究系列未报告计划技术的细节，另一研究系列报告6个月的结果，因此纳入13项研究系列。KSA系列观察到82.5%的局部控制率(LC)(图1，)类似于从13个已经发表的研究系列中计算到的85.3%加权平均局部控制率（LC ）(表3)。然而,我们报告一个放射影像学上放射性坏死发生率为0%，与其相比，放射影像学或组织学放射性坏死平均发生率为10.3%(0-19%)。该系列中17.5%的LMD发生率与13份发表的文献中14.4%(7-34%)的平均值具有可比性。
另外两组记录了经5次分割hfSRT照射后导致组织学或放射影像学放射性坏死(V xGy)的正常脑体积。在术后系列中报道三个数据点，两个数据点在原发性hfSRT中被推导出来。应用于瘤腔hfSRT:这个系列。脑容积与放射性坏死相关的五次分割剂量图的关系显示为逆线性关系，R2 = 0.59(图2)。
文献中，PTV边缘扩展>2-3毫米不增加局部控制率，边缘扩展超过3毫米的放射性坏死发生率并不高,(补充图。2),而相比5次分割的日程安排，3次分割日程安排的放射性坏死的发生率可能较高(补充图。3)。
讨论：
没有发表的对5次分割术后hfSRT的剂量建议,我们采用根据另一在初始主要的（primary）hfSRT背景下，如果超过25立方厘米的大脑受照超过20 Gy，增加分割为10x4 G的y，实施治疗所发表的II期试验。除了脱发（alopecia）和放射性坏死外，他们没有报告严重的毒性，然而1年的LC率只有71%。没有其他的文献描述他们的剂量体积限制，但有几个详细的V xGy，可以代表整个大脑，“脑-PTV”或“脑-GTV”。考虑到分割方案的范围,“放射性坏死剂量”被转换为BED2以作比较，而分割V xGy以针对各自的BED2（the V xGy was plotted against the respective BED2）(图2)。最适合的线需要接受前瞻性验证，但可能会成为术后hfSRT等毒性（isotoxic）处方的未来的诺莫图的基准。
一项对50项研究的荟萃分析评估了3458例接受SRS和hfSRT治疗的患者，12个月时瘤腔LC率为83.7%，放射性坏死发生率为6.9%，LMD率为13%。一项主要对术后SRS治疗的文章作的综述制定了没有推荐剂量容积限制的实践指南（developed practice guidelines without recommended dose volume constraints），而一项针对hfSRT的全面综述也没有得出任何建议。目前工作的目的是与最相似的研究系列进行比较和对比，因此只包括与术后hfSRT相关的文献。没有一个使用相同的方法，但结果接近这些报告。
局部控制
本研究的LC率与13项已发表的hfSRT系列研究的中位数和加权平均值以及50项SRS/hfSRT研究中83.7%的LC加权平均值相符，其中hfSRT的LC率(87.3%)高于SRS 治疗的(80%) (p = 0.021)。与荟萃分析不同的是，在目前的研究系列中，从13篇发表的处方剂量和目前的hfSRT研究系列转换为BED，以便进行比较。由于5x6Gy以上似乎没有剂量反应(补充图1)，并且在相应的120Gy BED2(图2)以上很可能出现放射性坏死的增加，这支持了术后5x6Gy hfSRT方案。
虽然直觉上认为在抗辐射组织学中需要较高的剂量才能实现局部控制，但只有一组研究报道了组织学与局部控制之间的相关性。此外，对于黑色素瘤，术后LC率优于初始主要的（primary）hfSRT，但对于肺癌脑转移则没有报道。与Shi等人一致的是，本研究中7例发生局部失效（LF）的患者中有4例有胃肠道原发肿瘤。
许多hfSRT系列中常见的是随着瘤腔尺寸增大而增加分割次数，例如对10- 19.9 cm3照射3x8Gy,对 20-30 cm3照射5x6Gy。在本系列研究中，复发瘤腔的中位PTV接近所有40个瘤腔的中位PTV，但确实大于33个未复发瘤腔的中位PTV(表2)。PTV>11.7 cm3 ， >17 cm3,>23 cm3，的瘤腔控制率降低，而从3x8 Gy增加到5x6 Gy照射PTV>20cm3时，则无相关性，通过分割维持生物效应。
局部复发的推测危险因素是hfSRT时肿瘤残留以及神经外科手术和放疗之间的间隔时间延长。10个疑似有残留肿瘤的瘤腔中有8个在1年内得到控制，5 x5-6 Gy的 Dmax 140%显示足够。本系列研究的目的是在术后30天开始hfSRT。hfSRT开始的中位间隔时间为31天，但由于伤口延迟愈合或其他患者因素，少数60天后开始的患者未观察到复发。同样，在荟萃分析中，术后30天以上的开始并不影响LC率。
放射性坏死
根据观察，适形性指数(CI)较低的SRS计划与较好的局部控制率相关，推荐2毫米而不是0毫米的计划边缘扩展，但在荟萃分析中没有显示出获益(2毫米LC84.3% vs 0毫米LC83.1%，p = 0.71)。在这个研究系列中，2mm的边缘扩展达到了相当于或超过使用5mm边缘扩展的系列研究的LC率(补充图2)，这并不支持需要更大边缘扩展以及由此带来的放射性坏死的风险。该系列研究中使用的较小的边缘扩展和放射外科剂量处方减少了受照正常脑的体积，将20 cm3以上的“脑-GTV”受照射剂量减少到20 Gy也可能是有益的。
已经确定了SRS可以安全照射的最大脑容积，这些数据可以通过计算单剂量当量(SDE)应用于hfSRT，据报道该剂量当量与放射性坏死的发生率相关。3x 7.4 Gy至70%等剂量，Dmax为100%，每日放射性坏死率为20%。每天3x9 Gy (BED2 148.5 Gy)与9 - 15%的放射性坏死率相关。每次分割10Gy (BED2 = 180)获得89.9%的1年LC率，25%的放射性坏死发生率。放射坏死率较高的例外情况是，采用三次分割计划，每天3x8Gy照射>3cm的瘤腔的放射性坏死发生率仅为2.9%。该日程安排相当于BED2 120Gy，相当于5x6Gy，而不考虑总体治疗时间。有报道称，接受三次分割而不是五次分割治疗的患者出现有症状性放射性坏死，这与我们的观察结果相吻合(补充图3)，推测是因为该日程安排的免疫原性（immunogenicity）。
在多变量分析中，3次分割V18Gy为30-32 cm3的正常脑受照与放射性坏死风险增加显著相关，在早期的评估中，3次分割V24Gy(16.8 cm3)是放射性坏死的重要预测因子。此时使用的“脑-GTV”和其他研究使用的“脑-GTV”比“脑-PTV”更为保守，可能导致缺乏所观察到的毒性。50项研究中有36项报道的放射性坏死风险为6.9%，一般认为这是可接受的。
软脑膜复发
结节性软脑膜疾病(nLMD)现在被认为是脑转移瘤切除术的并发症。在荟萃分析中计算了13%的发生率，更大的瘤腔和切除多个转移瘤等因素可能是肿瘤细胞扩散的危险因素。据报道，从手术到hfSRT之间超过50天的时间与LMD的风险相关，与乳房组织学和幕下位置的风险相关。乳腺癌通常与经典LMD相关，而不与神经外科手术无关，然而，在一些报道中，这可能是以女性性别相关为基础。本系列7例nLMD患者中有3例为大细胞神经内分泌肺癌，可能有较大的向脑部扩散的倾向。逐个切除也与结节性LMD相联系，“整体（en bloc）”切除是首选。在切除时对分散在脑脊液中的肿瘤细胞进行杀灭是术前放射外科治疗背后令人信服的基本原理（Sterilisation of tumour cells dispersed in the cerebrospinal fluid at resection is the compelling rationale behind preoperative radiosurgery）。最终，许多影响局部复发和nLMD的因素，如硬膜接触，与转移瘤的大小相关。
优势和局限性
该分析的优势在于统一的计划技术、基于协议的边缘扩展和在SRS平台上提供图像引导的hfSRT的剂量处方。轮廓勾画由两名经验丰富的放射肿瘤科医生完成，先前显示只有5%的观察者间差异(未发表的数据)，MRI检查由一名神经放射影像科医生进行。
该研究的不足之处在于组织学的混杂，缺乏对复发的组织学证实，由于WBRT有指证或颅外疾病的进展阻止了进一步的研究，因此没有进行如代谢成像研究等附加的专门成像。
我们的目标是具有最小毒性的疗效，因此我们目前推荐5x6 Gy的剂量，即使对小的瘤腔也是如此，因为LC与已发表的系列研究相比，除2级脱发外没有毒性。对于更大的瘤腔，是否应该将剂量减少到5x5Gy仍然没有答案，因为与初始主要的治疗(primary)相比，术后放射性坏死的风险可能减少3倍，但这种方法并不影响疗效。
结论:
当“脑-GTV”容积不超过20 cm3时，术后hfSRT可按5次分割照射25-30 Gy，有效率超过82%，无明显毒性。
如果“脑-GTV”受照的剂量不超过20 Gy照射20 cm3，5x6 Gy (V99%: 100%， Dmax 140%)术后hfSRT是一种有效的没有显著毒副作用的日程安排方案。为了进一步优化治疗方案，需要对超过本指南的瘤腔的剂量-容积限制进行前瞻性调查。