非结核分枝杆菌肺病指南出炉！这22个问题临床医生必看！
这种肺病怎么治？2020最新版国际权威指南给出22道答案！治疗理念帮你整理好了。
非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是指结核分枝杆菌符合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。NTM最常侵犯人体肺脏，引起非结核分枝杆菌肺病，在免疫力低下人群甚至可引起全身播散性疾病。近年来，随着缓解的改变、检测技术的更新和医生对该疾病的意识增加等因素，NTM肺病的发病率在不断升高，正在快速成为一个严重的公共卫生问题，危害人类的健康。
近期，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）和美国感染病学会（IDSA）联合制定了NTM肺病的临床实践指南，更新了NTM肺病的治疗理念，以22个问题及回答形式提供了临床治疗推荐。
图1 指南发表截图
该指南推荐指出，应根据临床、影像学和微生物学标准来进行诊断。
1.临床表现：肺部或全身症状。
2.影像学表现：胸片显示结节或空洞性病变，或高分辨率CT显示支气管扩张伴多个小结节。
🔺以上两者必须同时具备，并且排除了其他诊断。
3.微生物学表现（符合以下任意一项）：
间隔留取的痰标本培养阳性≥2次。如果结果不具诊断性，则考虑重新留取标本查找抗酸杆菌（AFB）或培养；
支气管冲洗或灌洗液至少1次培养为阳性；
经支气管或其他肺活检显示具有分枝杆菌组织学特征（肉芽肿性炎症或找到AFB），并且该标本的NTM培养阳性；或者活检显示分枝杆菌组织学特征（肉芽肿性炎症或找到AFB），并且1次或多次痰或支气管洗液NTM培养为阳性。
表1 NTM肺病的诊断表
推荐：
符合NTM肺病诊断标准的患者，尤其是伴有抗酸杆菌痰涂片阳性和/或空洞性肺病的情况下，我们建议开启治疗而不是观察等待（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
NTM肺病启用抗微生物药物治疗的决策，需要根据临床因素、感染种类和患者个体三者综合判断来个体化进行。任何治疗决定都应该包含于患者的讨论，讨论内容包括药物潜在副作用，疗效的不确定性，以及包括再感染在内的复发可能性（特别是在结节性/支气管扩张性疾病的情况下）。
推荐：
对于鸟型分支杆菌复合群（MAC）肺病患者，相比经验性治疗，我们更建议基于药物敏感性的大环内酯类药物和阿米卡星治疗（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
对于堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）肺病患者，相比经验性治疗，我们更建议基于药物敏感性的利福平治疗（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
对于蟾分枝杆菌（M. xenopi）肺病患者，专家组认为尚无足够证据以作出关于支持或反对基于敏感性进行治疗的推荐意见；
对于脓肿分枝杆菌（M. abscessus）肺病患者，相比经验性治疗，我们更建议基于药物敏感性的大环内酯类药物和阿米卡星治疗（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。对于大环内酯类药物的使用，需要14天培养和/或erm（41）基因测序，以评估潜在的诱导性大环内酯类耐药。
评论：
尽管所有主要的抗分枝杆菌药物在体内、体外效果相关性还没有被证实，但根据临床和实验室标准协会（CLSI）指南，建议对从确诊患者中分离出的NTM菌株进行特定药物的基线药敏试验。其他药物的敏感性试验可能有用，但尚无足够数据来作出具体推荐。
表2 NTM肺病用药指南
推荐：
相比不包含大环内酯类药物的三药治疗，我们更推荐包含大环内酯类药物在内的三药治疗方案优（强推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
虽然还没有发现设计良好的大环内酯类药物治疗随机试验，但大环内酯类药物敏感性一直是肺部MAC治疗成功的预测因子。治疗方案中大环内酯类药物的缺失与痰培养转阴率显著降低有关，也与高死亡率有关。因此，专家组成员强烈认为大环内酯类药物应该包括在治疗方案中。
推荐：
我们建议以阿奇霉素为基础的治疗方案而不是以克拉霉素为基础的方案（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
专家组认为阿奇霉素优于克拉霉素，因为它有较好的耐受性、较少的相互作用、较低的药量，每日1次给药，且疗效相同。不过，当阿奇霉素不可用或不耐受时，克拉霉素是一种可接受的替代品。
推荐：
伴有空洞或进展/严重支气管扩张或大环内酯类药物耐药的MAC肺病患者，我们建议给予包括阿米卡星或链霉素肠外给药在内的初始治疗方案（有条件推荐，疗效评估的确定性为中等）。
评论：
在缺乏相对有效的口服药物情况下，除了氨基糖苷类药物肠外给药之外，几乎没有其他选择可用于MAC肺病的“强化”治疗。专家组认为在空洞、进展/严重支气管扩张或大环内酯类药物耐药的MAC肺病患者中用该方案的获益大于风险，且服用至少2-3个月的氨基糖苷类药物是风险和收益之间的最佳平衡点。
推荐：
近期诊断为MAC肺病的患者，我们建议既不使用阿米卡星吸入（肠外剂型），也不使用阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）作为初始治疗方案的一部分（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
根据指南，至少6个月以上治疗失败的MAC肺病患者，推荐在治疗方案中加入ALIS，而不仅仅是口服标准治疗（强推荐，疗效评估的确定性为中等）。
评论：
随机对照试验已证明加入ALIS治疗难治性MAC肺病的有效性和安全性。目前美国FDA已批准ALIS用于治疗难治性MAC肺病。
推荐：
建议使用至少三种药物（包括大环内酯和乙胺丁醇）的治疗方案，它优于单用大环内酯类药物和乙胺丁醇的两药方案（有条件推荐，效果评估的确定性极低）。
评论：
MAC肺病治疗的重点是防止大环内酯类药物产生耐药。专家组担心目前可用的数据不足以准确算出两药方案获得性大环内酯类耐药的风险，因此建议用三药方案。
推荐：
①对肺内非空洞性结节或支气管扩张性的MAC肺病患者，如果大环内酯类药物敏感，建议每周3次给药，而不是每天1次给药（有条件推荐，效果评估的确定性极低）；
②对伴有空洞或严重/进展性支气管扩张性的MAC肺病患者，如果大环内酯类药物敏感，建议基于大环内酯类药物的治疗方案每天1次给药，而不是每周3次给药（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
与每日疗法相比，结节性/支气管扩张MAC肺病的间歇疗法有相似的痰转阴率，且比每日疗法的耐受性更好。现有研究中发现间歇疗法不会出现发展为大环内酯类药物耐药。不过空洞性MAC肺病没有类似的证据可以证明或支持间歇疗法。
推荐：
建议大环内酯类敏感的MAC肺病患者在培养阴性后至少接受12个月的治疗（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
目前MAC肺病的最佳治疗时间未知。专家组认为在缺乏证据情况下建议遵循2007年的指南推荐。
推荐：
建议使用利福平、乙胺丁醇联合异烟肼或大环内酯的方案（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
异烟肼广泛应用于M. kansasii肺病患者。根据专家组的经验，使用含有利福平、乙胺丁醇和异烟肼的方案的效果较好，这与异烟肼和乙胺丁醇的最小抑菌浓度（MICs）无关。基于大环内酯类药物对M. kansasii的体外活性，以及两项表明克拉霉素替代异烟肼有良好疗效的研究，专家组建议异烟肼或大环内酯类药物可以与利福平和乙胺丁醇联用。
推荐：
不建议注射用阿米卡星或链霉素常规用于M. kansasii肺病的治疗（强推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
利福平、乙胺丁醇以及异烟肼或大环内酯类的三联口服药物在M. kansasii肺病治疗中取得了高持续性的高培养转阴率和治疗成功。因此，基于口服药物的疗效可观以及静脉注射阿米卡星或链霉素引起不良反应的考虑，专家组不建议这些肠外给药方案。
推荐：
对于利福平敏感的M. kansasii肺病患者，推荐应用利福平，乙胺丁醇，异烟肼或大环内酯而不是氟喹诺酮。（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
对于利福平耐药的M. kansasii或对任何1种一线抗生素不耐受的患者，推荐应用一种氟喹诺酮类（例如莫西沙星）作为二线治疗方案的一部分。（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）
评论：
以利福平为基础的方案治疗M. kansasii肺病患者通常有很好的治疗成功率，但是最佳的配对药物尚不清除。乙胺丁醇通常是一个优选的伴用药物，另一个额外的同用药物可以是异烟肼、大环内酯或氟喹诺酮。对于利福平耐药患者，如乙胺丁醇、阿奇霉素和氟喹诺酮等药物可能会引起治疗成功。
推荐：
对非空洞性结节或支气管扩张性的M. kansasii肺病患者，建议利福平、乙胺丁醇和大环内酯类药物每日1次或每周3次给药（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
对于接受基于利福平、乙胺丁醇和大环内酯类方案治疗的空洞性M. kansasii肺病患者，推荐每日1次而不是每周3次给药（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）；
对于所有接受异烟肼、乙胺丁醇和利福平方案治疗的M. kansasii肺病患者，推荐每日1次而不是每周3次给药（有条件推荐，效果评估确定性极低）。
评论：
由于缺乏随机化研究以及小样本来评估每周3次给药的研究，专家组不认为可以给空洞性疾病推荐间歇性给药方式。同样，目前也无数据支持异烟肼每周3次用于M. kansasii肺病患者。
推荐：
建议这类患者至少接受12个月的治疗时间（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
目前，以利福平为基础方案在持续至少12个月治疗时间下的成功率较高。目前缺乏较短治疗周期的随机对照研究，虽然部分专家更倾向于在培养转阴后持续治疗12个月，但是上午证据支持治疗时间超过12个月可以预防复发。
因此，专家组认为M. kansasii肺病患者可以将12个月作为固定治疗周期，而不是培养转阴后的12个月。由于以利福平为基础治疗方案在4个月时通常可以观察到碳转阴，如果届时未转阴成阴性，则应咨询专家。
推荐：
建议使用包含莫西沙星或大环内酯类的多种药物进行治疗（有条件推荐，疗效评估的确定性较低）。
评论：
目前尚无体外研究证据支持大环内酯类或氟喹诺酮类药物对M. xenopi有效，而利福平和乙胺丁醇在体外无论是单药或联合对M. xenopi均无活性。一项法国研究的初步数据显示，患者随机接受莫西沙星或克拉霉素加上乙胺丁醇和利福平，两组的治疗成功率无差异。
推荐：
建议至少使用三联药物进行每日给药，包括利福平、乙胺丁醇、大环内酯和/或氟喹诺酮（如莫西沙星）（有条件推荐，疗效评估的确定性较低）。
评论：
基于M. xenopi肺病患者的高死亡率，专家组认为两联药物的治疗失败风险较大，建议使用至少三联药物。不过，在选择治疗药物时应该考虑到莫西沙星的药物可及性以及氟喹诺酮类药物现有数据有限的问题。
推荐：
对于空洞性或晚期/重度支气管扩张性M. xenopi肺病患者，建议在治疗方案中加入静脉注射阿米卡星，并向专家咨询（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
由于M. xenopi肺病患者的死亡率高，因此这类患者需要积极接受治疗。此外，专家组也基于临床经验考虑了肠外治疗的普遍接受性及可行性，以及潜在的成本和毒性。
推荐：
建议在培养转阴后至少继续治疗12个月（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
数据显示，若治疗持续时间增长，疗效也会改善。专家组认为疗效的收益要大于长期治疗引起的毒性风险，因此同意既往的推荐。
推荐：
对于无诱导型或耐药突变菌株引起的M. abscessus肺病患者，建议应用包含大环内酯类的多药治疗方案；（强推荐，疗效评估的确定性极低）
对于诱导型或大环内酯类耐药突变菌株引起的M. abscessus肺病患者，尽管在多药方案中大环内酯类不作为活性药物，如果使用该类药物具有免疫调节特性，建议治疗方案中包含大环内酯类药物。（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）
评论：
M. Abscessus感染可危及生命，使用大环内酯类药物有很大的获益潜力。体外研究显示，大环内酯类药物对无erm（41）基因链的M. Abscessus具有很强的活性，并且有证据支持大环内酯类药物用于大环内酯类敏感的M. Abscessus引起的疾病。因此，在体外测试大环内酯类药物的敏感性非常重要。
推荐：
在初始治疗阶段，推荐应用至少包含3种活性药物（体外药敏测试指导）的治疗方案（有条件推荐，效果评估确定性极低）。
评论：
考虑到M. abscessus的普遍疾病严重程度、有限的体外药物敏感性数据、具备容易引起耐药的潜力以及容易出现快速疾病进展，专家组建议使用三种及以上活性药物组成只寥寥方案。另外，专家组强烈认为治疗方案的设计应与相关专家合作来管理这些复杂的感染。
推荐：
建议可选短疗程或长疗程方案，并进行专家会诊（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
目前缺乏相关的药物治疗研究，专家组认为不同亚组的患者应该接受不同时间长度的治疗，比如结节性/支气管扩张性vs空洞性疾病的患者有不同的M. Abscessus亚型引起，而且对大环内酯类和丁胺卡那霉素的敏感性也不同。专家组建议向相关专家进行咨询。
推荐：
对于特定的NTM肺病患者，建议经过专家会诊之后进行手术切除作为药物治疗的辅助疗法（有条件推荐，疗效评估的确定性极低）。
评论：
对于特定的患者如医疗管理失败、空洞性疾病、耐药菌株或出现并发症（咯血、严重支气管扩张），可选择对病侧肺部进行手术切除。该手术的决定应该权衡利弊，并且由由分枝杆菌外壳经验的医生来进行。
参考信息：
Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [https://doi.org/10.1183/13993003.00535-2020].
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本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：舜仁