美国科学家发现胆固醇引起癌症和糖尿病的关键机制

　　雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）蛋白质激酶是控制细胞生长和代谢的主要营养感应蛋白，其在溶酶体感应营养素而被激活。当该激酶失调时，可引起若干人类疾病，包括癌症和糖尿病。既往研究已经阐明氨基酸调节mTORC1的通路。相比之下，关于胆固醇如何影响mTORC1信号传递知之甚少。

　　2017年3月24日，美国科学促进会《科学》杂志正式发表伯克利加利福尼亚大学、圣路易斯华盛顿大学、旧金山加利福尼亚大学的研究报告，通过提供详细的机制证据，阐明了来自溶酶体腔内的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇如何引起mTORC1信号传递。

• 美国科学促进会（AAAS）创建于1848年，是世界最大的非营利科学组织，下设21个专业分会，所涉包括数学、物理学、化学、天文学、地理学、生物学等自然科学学科，现有265个分支机构和1000万成员。代表科学研究最高学术水平的《科学》杂志是该会的出版物，世界许多重大研究成果都是首先在《科学》上发表并影响全世界。

　　该研究确定了溶酶体胆固醇水平与mTORC1活化相关的关键参与者。出人意料的是，公认的氨基酸转运蛋白SLC38A9，涉及由精氨酸调节的mTORC1，对于通过胆固醇的mTORC1活化是必需的。此外，该研究还发现溶酶体跨膜蛋白SLC38A9与主要溶酶体胆固醇转运蛋白：尼曼-皮克C1（NPC1）蛋白之间的物理和功能相互作用。SLC38A9-NPC1复合物是mTORC1对膳食脂质供应变化反应能力的关键。

　　mTORC1信号通路是调节细胞代谢及生长的重要信号通路。mTORC1信号通路失调最终会导致癌症和糖尿病。细胞吸收的脂能过激活mTORC1信号通路从而调控表达促进脂肪酸合成所需要的酶蛋白，以及细胞生长所需蛋白质的转录与表达。

　　细胞内的溶酶体是分配从膳食中摄取的胆固醇的分拣站。膳食中的胆固醇与脂肪酸通过LDL的运输，被细胞内吞后，在溶酶体内被释放，从而激活mTORC1信号通路。

　　该研究发现胆固醇激活mTORC1信号通路收到细胞内SLC38A9和NPC1的调控。SLC38A9帮助胆固醇结合mTORC1，从而积累细胞内溶酶体的胆固醇含量。NPC1干扰胆固醇结合mTORC1，并参与从溶酶体将胆固醇输送到溶酶体外的其他细胞器（例如内质网），从而降低溶酶体的胆固醇含量并关闭mTORC1信号通路。在人或者实验小鼠的NPC1缺陷可导致mTORC1信号通路持续激活，导致肥胖并产生胰岛素抵抗以及糖尿病。

　　因此，该研究从深层次解释了胆固醇在细胞内的调节以及影响细胞mTORC1信号通路的机理，并为将来对于癌症和糖尿病的治疗提供了理论基础。

Science. 2017 Mar 24;355(6331):1306-1311.

Lysosomal cholesterol activates mTORC1 via an SLC38A9-Niemann-Pick C1 signaling complex.

Castellano BM, Thelen AM, Moldavski O, Feltes M, van der Welle RE, Mydock-McGrane L, Jiang X, van Eijkeren RJ, Davis OB, Louie SM, Perera RM, Covey DF, Nomura DK, Ory DS, Zoncu R.

University of California, Berkeley, Berkeley, CA, USA; Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.

The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) protein kinase is a master growth regulator that becomes activated at the lysosome in response to nutrient cues. Here, we identify cholesterol, an essential building block for cellular growth, as a nutrient input that drives mTORC1 recruitment and activation at the lysosomal surface. The lysosomal transmembrane protein, SLC38A9, is required for mTORC1 activation by cholesterol through conserved cholesterol-responsive motifs. Moreover, SLC38A9 enables mTORC1 activation by cholesterol independently from its arginine-sensing function. Conversely, the Niemann-Pick C1 (NPC1) protein, which regulates cholesterol export from the lysosome, binds to SLC38A9 and inhibits mTORC1 signaling through its sterol transport function. Thus, lysosomal cholesterol drives mTORC1 activation and growth signaling through the SLC38A9-NPC1 complex.

PMID: 28336668

DOI: 10.1126/science.aag1417