罕见基因变异靶向药总结(下) 靶向治疗总结(九)| 肺腾讲堂

上一期,我们说了罕见基因变异的靶向药,包括EGFR罕见突变、EGFR20外显子插入突变、KRAS突变、BRAF突变,其中KRAS突变按照官方统计的比例来说,其实不算罕见,但是,这样一个和EGFR同期最早发现的肺癌驱动基因却少有被靶向治疗的研究眷顾,好在近期有了新药临床的期待。

今天,我们将说一下RET融合、NTRK融合、MET基因变异。

RET融合

简单说一下,正常体细胞也有RET基因的表达,对维持细胞生存具有重要意义,但是正常情况下RET基因的表达的产物应该具有可控的活性和时效性,就像偶尔让你吃龙虾大餐或许很惬意,但是如果一天三顿,连续一个月……可能以后看见带壳的或者带钳子的就吐了……RET基因一旦和一些基因融合,产生的物质就是缺乏可控的活性和时效性,刺激细胞疯狂掠夺营养和发生可怕的增殖——癌变。因此,我们说RET基因是原癌基因其实不完全准确,应该讲当RET基因出现一些有驱动细胞癌变的融合变异才是原癌基因,这个融合的伴侣基因最常见的是KIF5B基因,此外还有CCDC6和COA4等。

需要注意的是,并不是看见RET基因变异就满处找RET基因的相关药物,依据当前研究程度,在肺癌中,RET基因融合是驱动基因,可以寻找针对性的靶向药物,而RET基因的错义突变(也叫点突变)并不是肺癌的驱动基因变异,不推荐尝试RET基因的相关靶向药。

融合和错义突变什么关系呢?一张往期肺腾讲堂的旧图奉上。

融合,就是两个原本八竿子打不着的基因现在成功牵手不如婚姻殿堂了;错义,就是某一个基因不小心磕掉了一颗牙结果装了个不太对齿的假牙。重复一遍,在肺癌中,RET基因融合是驱动基因,错义突变不是。

那么药物怎么找呢?

当前国内上市有多个RET融合相关的多靶点靶向药,客观缓解率(有些药物因例数少,将来很可能修改)如下表:

这里需要明确说一下,凡德他尼、仑伐替尼、卡博替尼都是包括抗血管内皮因子(VEGFR)的多靶点药物,因此,针对RET融合的有效率计算存在先天性的偏差,不能排除有效的患者是主要受益于抗血管作用。尽管仑伐替尼的客观缓解率(客观缓解需要肿瘤明显缩小)只有16%,但是疾病控制率达到了76%,也就是说,很多患者用药后病情稳定,也记在药物的功劳簿里。

Pralsetinib和Selpercatinib两个RET明星药物,在有效率方面实在过于接近,都是初治70%多,二线及以上的60%多,希望下一步能够公布在各个不同融合类型方面的数据。

NTRK融合

NTRK融合这个基因变异在肺癌中的罕见程度,怎么说呢,你知道只买一注彩票就中奖的几率吧?可是很多朋友也在基因检测报告里看到了NTRK基因突变,但是很遗憾,NTRK的点突变不能作为肺癌的驱动基因对待,与RET类似,当前研究认为只有融合才可以

相比于RET,NTRK的生活作风有点问题,首先NTRK就有“三重身份”,分别是NTRK1、NTRK2、NTRK3,而不同的NTRK又有多个“伴侣基因”,截止2019年,NTRK融合已经有22种不同的类型,涉及一半以上的实体瘤发病位置……

CD74-NTRK1 ,CD74这不是ROS1经常见到的伴侣基因吗?ROS1表示头顶有点绿。

 TP53-NTRK1 ,厉害了,原癌基因(驱动基因)与抑癌基因TP53融合了,猫鼠一家。

看出来NTRK有多乱了吗?

更乱来的还有信号通路,还记得之前文章里这个图吗?

NTRK正是可以编码跨膜蛋白的基因之一,负责接收信号,让细胞完成某些指令。但是……

当一个邪恶的伴侣基因来给NTRK吹枕边风的时候,细胞就进入了自主的无序增殖,不再依靠上方的指令。

我们再来看看用药。

NTRK融合变异的用药,已上市的只有两个,Larotrectinib(拉罗替尼)和Entrectinib(恩曲替尼),客观缓解率分别为75%-81%(拉罗替尼全癌种)和57.4%(恩曲替尼全癌种),但是并不能确定拉罗替尼优于恩曲替尼,毕竟两个药物的基础研究患者条件不同,期待接下来的国内临床试验能给出肺癌患者的对比数据

当前也有国内新药参与到了NTRK融合的相关治疗研究中,TL118的临床试验就正在展开,如果你有查到NTRK融合变异,或者遇上NTRK融合变异的朋友,欢迎联系肺腾。

招募详情戳→福利!不限癌种!NTRK融合突变患者可用的最新靶向药来啦!

MET基因变异

不同于以上两个融合RET和NTRK是被伴侣基因策反了,MET基因出现的问题基本上是自我膨胀,常见的驱动型变异是MET扩增和MET-14跳跃突变,还有MET Y1230/D1228错义突变。

MET基因编码的物质也是细胞膜上的受体之一,这张图又来了。

在完成了接收信号使命之后,C-MET蛋白应该被分解的,但是这三类常见的MET改变造成结果却是细胞膜上的C-MET蛋白大量存在,细胞不断接收增殖信号。这又是怎么回事呢?

(1)MET扩增可以看做原本应该一个体育老师让你去跑一圈,现在几十个体育老师每人让你跑一圈。

(2)MET Y1230/D1228错义突变则是影响一些药物和C-MET蛋白的结合位点,相当于肿瘤临时换了锁芯,原有靶向药打不开C-MET蛋白的门。

(3)比较复杂的在别的驱动基因里没有说过的跳跃突变。

所谓的MET-14跳跃突变就是MET基因的14外显子在发生某些突变,如错义、缺失、插入等改变的时候,在由DNA转录RNA的过程中,被发现这里出故障了,可是RNA剪切酶有没有权利去纠正DNA的错误,只好把出错的这部分,也就是14外显子转录的这一段RNA被切掉了,13和15直接连在了一起,看起来就像是数数的时候数完13就数15,跳过了14,于是乎,在接下来翻译成蛋白的时候就没有14外显子的这一段,可是14外显子表达的这一段在C-MET蛋白上是至关重要的,因为这里是C-MET蛋白水解酶的结合位点,也就是说,肿瘤细胞只生产C-MET蛋白,不分解C-MET蛋白,于是细胞表面的C-MET蛋白越来越多,就和MET扩增效果一样了,多跑了多少圈就数不过来了。

简单说,就是:

14在,水解快;(如上图左)

14丢,水解休。(如上图右)

那么,既然是变异类型不同,MET变异的用药又有什么区别呢?

当然,这个图拿来用的,不是让你背下来的,相比于去记三类变异类型和对应药物,不如收藏在手机里。

D1228E可以尝试卡马替尼,D1228A、D1228Y,很可能卡博替尼效果不佳。

Savolitinib在上市之后,通用名由原来的沃利替尼改为赛沃替尼。

当某一个MET相关药物出现继发耐药的时候,进一步基因检测是精准挑选下一个药物的最佳依据,那么没有机会基因检测呢?当克唑替尼耐药的时候,卡马替尼、赛沃替尼、Tepotinib、卡博替尼都有可能有效当卡马替尼、赛沃替尼、Tepotinib其中一个耐药的时候,另外两个的靶点几乎一致,没什么换的必要,D1228和Y1230错义突变是发生率最高的耐药原因,卡博替尼是优先的选项而对于同时存在EGFR突变的患者,新药Amivantamab的临床试验应该优先考虑

(0)

相关推荐