最热快讯 | 新一代肺癌新药TPX-0005,直逼“神药”拉罗替尼让位!

Haalthy导读

TPX-0005,不仅仅是ROS1患者的珍宝,也将成为NTRK患者的新希望!并且,很有可能取代神药“拉罗替尼”的位置。一起来看看,它究竟有何过人之处吧。

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TPX-0005,牛!

TPX-0005英文全名:Repotrectinib,相信很多ROS1突变患者对这个药物已经很熟悉了,今年ASCO大会第一天就报道了:该药物治疗ROS1患者的客观缓解率达82%

但是,TPX-0005的能力可不止这些。

近日一项研究公布了TPX-0005对NTRK突变的疗效评价,让人对其充满期待。

1.TPX-0005解决多重耐药问题

目前,有两代药物适用于NTRK突变,分别是:

一代NTRK抑制剂:拉罗替尼(LOXO-101)、恩曲替尼;

二代NTRK抑制剂:LOXO-195、TPX-0005。

去年,“拉罗替尼”因拥有75%临床治愈率而收获“神药”称号,但风光不久,拉罗替尼还是出现了和恩曲替尼相同的耐药问题。因此,二代NTRK抑制剂也就应运而生了。

知识补充

1.TRK家族包括分别由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码的TRKA、TRKB和TRKC蛋白。

2.目前发现的TRK家族耐药突变主要有三种:

溶剂前沿突变(TRKA G595R, TRKC G623R 和TRKC G623E突变)

守门员突变(TRKA  F589L 和TRKC F617I突变)

复合突变(TRKA G595R/F589L 突变)

(图1:临床上TRKA耐药性突变模型)

研究者将两种二代NTRK抑制剂相比较,结果显示,无论是哪种突变,TPX-0005抑制效果都好于LOXO-195。

TPX-0005对野生型TRK融合溶剂前沿突变的抑制作用比LOXO-195强10倍以上,对守门员突变TRKA F589L和TRKC F617I的抑制作用比LOXO-195强100倍以上。

此外,TPX-0005是临床前试验中唯一复合突变TRKA G595R/F589L有效的TRK抑制剂。

(图2:临床前试验—Ba/F3细胞增殖试验)

2.TPX-0005抑制肿瘤效果强劲!

TPX-0005在携带野生型或TRK融合突变的异种移植瘤模型中具有明显的抗肿瘤效果。

当作用于野生型LMNA-TRKA融合突变肿瘤模型时,相同剂量给药(15mg /kg BID)情况下,Repotrectinib比恩曲替尼更有效。(图3)

(图3)

当作用于LMNA-TRKA G595R溶剂前沿突变的模型中,相同剂量给药(30 mg/kg BID)情况下,Repotrectinib比LOXO-195更有效。(图4)

(图4)

当作用于LMNA-TRKA F589L/G595R复合突变的模型中,相同剂量给药(30 mg/kg BID)情况下,Repotrectinib比LOXO-195更有效。(图5)

(图5)

3.实例分享

以上都是实验室结果,那么临床试验是否具有相同的效果呢?答案更令人意想不到。

案例1是来自亚洲的一名51岁男性,2013年被诊断为转移性唾液腺癌采用过多种化疗方案治疗;2016年检测到ETV6-NTRK3融合,其后接受克唑替尼、恩曲替尼均无效。

后来加入TRIDENT-1临床试验,以40 mg QD开始使用Repotrectinib (耐受性良好,剂量逐步增加至80 mg QD, 160 mg QD, 240 mg QD, 160 mg BID)

2个月后,靶区和皮肤病变部位显示肿瘤缩小至少30%,即达到部分缓解。

(图6)

案例2是一名48岁的白人女性。2012年确诊为转移性胆管癌,随后进行化疗。2016年检测到LMNA-NTRK1融合,用拉罗替尼治疗14个月,肿瘤缩小达30%。

入组TRIDENT-1临床试验,以40 mg QD开始使用Repotrectinib(耐受性良好,第4周期将剂量提升至160 mg QD)。

经研究人员评估,治疗4个月后,肿瘤消退了33%;治疗6个月后,肿瘤消退了50%,但发现新的病灶。

(图7)

总之,TPX-0005应用于NTRK突变的前景令人期待,很有可能成为NTRK突变抑制剂中的新一代王者。

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新药支持项目

目前Repotrectinib治疗ROS1、NTRK、ALK融合实体瘤的1/2期临床研究TRIDENT-1正在招募,登记号NCT03093116。

看到这个消息,肺腾助手万分激动,但是!另一方面,不得不面对的现实是:这些针对NTRK的好药,居然没有一个在中国做临床!

所以,为了帮助广大NTRK突变肺癌患者尽快用上新药,加速新药或药物临床试验进入中国,肺腾助手开展了新药支持项目,希望通过更多患者的发声、支持,让更多药物研发机构及相关部门注意到我们,帮助广大患者从中获益,延长生存期。

如果你是NTRK突变患者,请填写下方申请表,加入新药支持项目,一起来为新药或临床引进助力。

(长按图片,加入NTRK新药支持项目)

您的一个小小的行动将不仅仅会为自己带来改变、带来希望,也将让其他NTRK患者获得更长生存期。

参考资料:

1.http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

2.Alexander Drilon,Dayong Zhai,Wei Deng et al. Repotrectinib, a next generation TRK inhibitor, overcomes TRK resistance mutations including solvent front, gatekeeper and compound mutations.

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