2019ASCO第3天 | EGFR大神Tony Mok点赞的研究，奥希替尼耐药的秘密讲透了！
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今天EGFR领域的权威，香港中文大学医学院的Tony Mok莫树锦教授出现在ASCO大会现场，在一张研究壁报前与研究人员仔细讨论起来，究竟是什么研究把大神也吸引了过来？
图一 大会现场Tony Mok教授与纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员以及EGFR突变肺癌患者一起讨论
一线、二线奥希替尼耐药机制竟有大不同
目前奥希替尼在美国已经是一线（初始）EGFR靶向治疗药物，但是关于奥希替尼耐药机制的研究多数依然是根据二线用药得出的结果。此外多数研究是通过血液ctDNA检测耐药突变，这导致病理转化导致耐药的患者难以被发现。
今年ASCO报道了一项由知名的纽约纪念斯隆.凯特琳癌症中心开展的回顾性研究，通过62例EGFR突变患者组织活检样本检测奥希替尼耐药机制，研究发现病理转化导致耐药的比例比既往研究的高很多，甚至发现了腺癌转鳞癌导致耐药。
一线（初始）奥希替尼治疗耐药机制与二线奥希替尼治疗耐药机制竟然差异很大。那具体有什么差异呢？下面就由肺腾助手为大家仔细分析Tony Mok教授面前的这份壁报。
饼图A是一线治疗奥希替尼耐药机制，饼图B是二线治疗奥希替尼耐药机制，我们可以明显看到饼图A的灰色部分比例大于饼图B，灰色代表耐药机制不明，研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼治疗耐药后只有25%的患者耐药机制不明确。
然后我们也可以明显看到饼图A的蓝色部分比例小于饼图B，蓝色代表“在靶”（On Target）突变，即肿瘤依靠EGFR基因驱动。研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药后只有7%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFR G724S突变。
而二线奥希替尼治疗耐药后34%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR C797X突变（28%）、EGFR SV768IL突变（3%）、EGFR扩增（3%），同时还伴有或不伴有T790M突变。
我们看到绿色部分两个饼图的比例差不多，绿色代表“靶外”（Off Target）突变，即肿瘤依靠非EGFR基因驱动。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等。
但是一线奥希替尼治疗耐药后的靶外突变与二线治疗耐药有区别，二线奥希替尼治疗耐药后即使出现其他驱动基因，部分还会伴有T790M突变，而一线奥希替尼治疗耐药后出现其他驱动基因则基本不伴有T790M突变。
黄色部分代表病理类型转化，除了传统的小细胞肺癌转化外，还发现了鳞癌转化，一线奥希替尼治疗耐药后甚至还有多形性腺瘤转化。
关于病理转化，Tony Mok教授在现场强调一定要在耐药后通过再次组织活检来确认病理转化，而不是用初次确诊时的组织样本检测确认。
上面的分析可以简单小结为，一线奥希替尼治疗耐药多数不是因为EGFR基因出现新突变，另外二线治疗但奥希替尼很快就耐药的，耐药机制与一线奥希替尼耐药机制相似。
EGFR19、21突变耐药机制也不同
研究显示EGFR 19外显子缺失突变与EGFR 21外显子L858R突变的耐药机制有明显差异。
饼图C可以看到 EGFR L858R突变患者奥希替尼治疗耐药后53%为耐药机制不明确，而EGFR 19外显子突变患者则只有38%耐药机制不明确。
EGFR L858R患者奥希替尼耐药后只有16%耐药机制是“在靶”突变，而EGFR 19外显子突变则高达24%。但是高达17%的EGFR 19外显子突变患者在奥希替尼耐药后出现病理转化，而EGFR L858R则只有5%。
纪念斯隆.凯特琳癌症中心怎么治疗奥希替尼耐药？
对于病理转化耐药和“靶外”突变耐药的患者纪念斯隆.凯特琳癌症中心是怎么治疗的呢？我们通过他们的研究可以看到，对耐药的治疗是非常灵活和个体化的。
Figure4 鳞癌转化导致奥希替尼耐药患者的治疗情况，蓝色部分是耐药前奥希替尼治疗时间，绿色部分是耐药后第一个全身性治疗方案的治疗时间，橙色是后续治疗。
我们可以看到根据患者的具体情况治疗方案有放疗+继续奥希替尼，有K药（帕博利珠单抗）单药免疫治疗，有K药联合化疗，有培美+铂类化疗。有一例患者后续还出现了小细胞肺癌转化，继续接受了依托泊苷+铂类化疗。
Figure5 靶外突变导致耐药的治疗情况，局部耐药患者则是放疗或手术处理局部进展病灶，再继续奥希替尼治疗。KRAS突变和BRAF-AGK融合导致耐药的患者是免疫治疗，包括阿特珠单抗单药治疗，K药+化疗和O药单药。
ALK融合导致耐药，则奥希替尼联合ALK靶向药，包括阿来替尼、克唑替尼。对于那些没有获批靶向药的靶外突变，则是化疗或推荐参加临床试验。
克服奥希替尼耐药，需要“广谱”抗癌药
纪念斯隆.凯特琳癌症中心的研究为我们揭示了奥希替尼耐药的秘密，原来奥希替尼耐药的原因真是多种多样，没有一种主导的耐药模式，因此克服奥希替尼耐药需要再次活检，尤其是尽可能再次进行组织活检了解耐药的原因，做针对性治疗。
然而大量患者耐药的原因依然是不明确，这些患者迫切需要一种“广谱”，但低毒的药物，今年ASCO大会上火热的抗体耦联药物，比如U3-1402可能是这些患者所急需的。
参考资料：http://abstracts.asco.org