新型药物登台肺癌治疗，抗体偶联打破常规机理，未来可期！
近日，医药巨头阿斯利康和第一三共联合宣布，双方达成合作开发协议，共同开发靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）DS-1062，这一合作总计金额可达60亿美元，这反映阿斯利康对DS-1062潜力的肯定。而今年4月美国FDA加速批准Immunomedics公司开发的靶向TROP2的ADC药物Trodelvy（IMMU-132）上市，治疗晚期三阴性乳腺癌患者，这也是首款获得FDA批准的靶向TROP2的ADC药物。目前还有多家生物医药公司在开发靶向TROP2的ADC药物。TROP2靶点为何如此火热？靶向TROP2的ADC药物能否用于肺癌治疗？疗效如何？
TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人体健康组织中有不同水平的表达，表达水平最高的是乳腺、肾脏、以及胰脏的上皮组织。无论TROP2在健康组织中的表达水平如何，它在多种肿瘤中的表达水平都会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用，而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。在肺癌中，不论腺癌、鳞癌还是小细胞肺癌TROP2表达均有升高。
由于TROP2在多种实体瘤中广泛表达，又是位于细胞表面，能够被抗体有效识别的蛋白，因此它成为ADC研发的热门靶点之一。靶向TROP2的ADC有潜力医治多种癌症类型。
癌症的抗体偶联（ADC）药物一般是将单抗隆抗体和化疗药物结合起来，可以通过单抗将化疗药物精准投送到表达特定蛋白的肿瘤细胞内部，被称为“魔术子弹“。目前研究推进比较快的靶向TROP2的ADC药物有Immunomedics公司研发的Trodelvy（IMMU-132）和第一三共的DS-1062。
Trodelvy（IMMU-132）
IMMU-132通用名为Sacituzumab govitecan，商品名为Trodelvy，是首个获批的靶向TROP2的ADC药物。IMMU-132由靶向TROP2的Sacituzumab和化疗药SN-38组成。这个SN-38是伊立替康的代谢产物，毒性是伊立替康的3倍， Immunomedics公司开发的连接子能够让一个Sacituzumab搭载多达七个SN-38，并能保护SN-38的活性。在动物模型中，与接受伊立替康治疗相比，IMMU-132能够将投送到肿瘤附近的SN-38水平提高120倍。
| IMMU-132后线治疗非小细胞肺癌
一项单臂多中心临床研究纳入54例晚期非小细胞肺癌患者，83%为非鳞癌，全部为含铂化疗耐药，74%至少接受过一种紫杉醇类化疗药，33%接受过免疫治疗，32%接受过抗EGFR靶向治疗，可以说入组患者常规疗法已经基本无效了。
入组患者接受IMMU-132治疗，剂量为8mg/kg或10mg/kg，第1和第8天静脉滴注，每21天一个治疗周期，多数患者接受10mg/kg治疗 。结果47例可评估疗效，9例部分缓解，客观缓解率19%，这9例部分缓解患者中位持续缓解时间为6个月。部分缓解+疾病稳定至少4个月的患者为29例，临床获益率43%。中位无进展生存期为5.2个月，中位总生存期9.5个月。
图一 接受IMMU-132治疗的非小细胞肺癌患者肿瘤变化和持续治疗时间
7例鳞癌患者中，3例目标病灶缩小了30%以上，其中1例部分缓解，2例疾病稳定。
先前接受过免疫治疗的18例患者中14例可评估疗效，2例（14%）患者部分缓解，5例疾病稳定超过4个月，这表明免疫治疗耐药的难治性患者也能从IMMU-132治疗获益。
安全性方面，发生率≥5％的严重不良反应（≥3级）为中性粒细胞减少症（28％），白细胞减少症（9％），肺炎（9％），腹泻（7％），恶心（7％）和疲劳（6 ％），但只有两例患者出现发热性中性粒细胞减少症（4％）。
中性粒细胞减少是减少药物剂量的主要原因，在54例患者中有23例（43％）需要减少药物剂量，其中15例在第1或2治疗周期减量，8例在以后的治疗周期减量。在最初减少药物剂量的23例患者中只有3例需要进一步减量。
不良反应导致早期治疗终止的有2例患者，一例是在治疗8周期后出现3级肺炎后终止治疗，另一例在治疗两周期后因3级复发性瘙痒终止治疗。
并无证据支持TROP2表达高低与疗效有关。
| IMMU-132后线治疗小细胞肺癌
一项I/II期临床研究纳入31例晚期小细胞肺癌患者，28例患者疗效可评估，这些患者先前接受的化疗方案中位数为2.5个，所有患者均接受过铂类和依托泊苷化疗，9例患者接受过拓扑替康化疗。
8 mg / kg组患者15例，客观缓解率15%，临床获益率31%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期8.1个月。
10 mg / kg组患者13例，客观缓解率31%，临床获益率54%,，中位无进展生存期4.6个月，中位总生存期8.3个月。
发生率超过5％的3级及以上与药物相关的不良反应是中性粒细胞减少（33％）和腹泻（7％）。
DS-1062
DS-1062由靶向TROP2的单克隆抗体与创新的DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接起来，DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。DXd具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的肿瘤细胞之后，还能够杀死附近的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。
DS-1602一个单抗可搭载四个 DXd，以较低的搭载量保证安全性。在连接子方面，DS-1602的连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割，更易于在肿瘤内释放DXd。
| DS-1602后线治疗非小细胞肺癌
一项I期临床研究，138例晚期非小细胞肺癌患者接受DS-1602治疗，86%的患者为非鳞癌，63%的患者至少接受过3线治疗，91%的患者接受过含铂化疗，88%的患者接受过免疫治疗。
入组患者接受DS-1602每3周一次静脉滴注， 85例患者可评估疗效，总体的客观缓解率为27%，大部分患者肿瘤都有缩小，不同剂量的疗效如下：
图二 不同剂量DS-1602后线治疗晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）
图三 不同剂量DS-1602治疗后肿瘤随时间的变化
研究中疗效与TROP2表达水平无关。
图四 完全/部分缓解、疾病稳定以及疾病进展患者的TROP2表达水平比较
研究确定DS-1602的最大耐受剂量为8mg/kg。38%的患者治疗期间出现严重不良反应，分别有12%和16%的患者因治疗期间不良反应暂停用药和减少药物剂量，5%的患者因不良反应退组。
治疗相关的3级及以上不良反应发生率20%，15%为严重。8例间质性肺病可能与治疗相关，其中1例3级，2例5级（致死），2例5级间质性肺病分别在第2和第3个治疗周期出现。
发生率超30%的不良反应为恶心（44%）、疲劳（41%）、口腔炎（34%）、脱发（33%）。
今年5月第一三共与默克的子公司签订临床试验合作协议，共同开展DS-1602联合帕博利珠单抗（K药）治疗驱动基因阴性，经治的晚期非小细胞肺癌的临床研究。
国内已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向TROP2的ADC药物。其中，云顶新耀（Everest Medicines）去年与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得Trodelvy在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发和推广权益。目前，该公司计划在2020年~2021年就该产品开展针对转移性三阴乳腺癌三线治疗的桥接注册性试验、HR+/HER2-转移性乳腺癌三线治疗的注册性试验、转移性尿路上皮细胞癌二/三线治疗的注册性试验，以及亚洲篮子试验等。另外，云顶新耀计划在2021年年底前或2022年上半年在中国提交Trodelvy上市申请。
此外，百奥泰（BAT8003）、科伦药业（SKB264）、杭州多禧生物（DAC-002）等公司开发的TROP2 ADC药物也都已经或即将进入临床开发阶段。
参考资料
1、AstraZeneca and Daiichi Sankyo enter collaboration to develop and commercialise new antibody drug conjugate
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/astrazeneca-and-daiichi-sankyo-enter-collaboration-to-develop-and-commercialise-new-antibody-drug-conjugate.html
2、FDA Approves New Therapy for Triple Negative Breast Cancer That Has Spread, Not Responded to Other Treatments
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments
3、Rebecca Suk Heist et al. Therapy of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.72.1894
4、Alexander Starodub et al. Trop-2 as a therapeutic target for the antibody-drug conjugate (ADC), sacituzumab govitecan (IMMU-132), in patients (pts) with previously treated metastatic small-cell lung cancer (mSCLC).
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.8559
5、Aaron Elliott Lisberg et al. Dose escalation and expansion from the phase I study of DS-1062, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
https://meetinglibrary.asco.org/record/184866/abstract
6、Daiichi Sankyo Announces Clinical Research Collaboration to Evaluate DS-1062 in Combination with KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
https://pipelinereview.com/index.php/2020052974790/Antibodies/Daiichi-Sankyo-Announces-Clinical-Research-Collaboration-to-Evaluate-DS-1062-in-Combination-with-KEYTRUDA-pembrolizumab-in-Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer.html
7、Everest Medicines to Initiate a Registration Study in China for Sacituzumab Govitecan in mTNBC.
https://www.adcreview.com/news/everest-medicines-to-initiate-a-registration-study-in-china-for-sacituzumab-govitecan-in-mtnbc/