奥希替尼耐药新机制:HER2 16外显子跳跃突变你重视过吗?

临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目

自2017年奥希替尼在中国上市以来,成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”,因为它成功解决了第一代靶向耐药的难题。同时2019ESMO公布了一线使用奥希替尼研究结果,中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS),分别是18.9个月和38.6个月,打破靶向药物一年左右的中位耐药时间,大大延长患者的总生存期,创造了史上最长的PFS和OS记录。但是,奥希替尼也无法避免耐药,并且耐药后机制复杂,处理起来非常棘手。之前我们陆续分享了奥希替尼几个主要耐药突变的治疗,今天我们继续分享奥希替尼罕见耐药机制—HER2 16外显子跳跃突变。

案例分享
患者,男性,63岁,2011年12月被诊断为晚期肺腺癌。

图1:患者治疗全程

1. 2011年11月开始给与吉非替尼治疗,2012年3月接受培美曲塞+顺铂化疗。
2. 2012年9月疾病进展,再次接受1代KTIs厄洛替尼治疗;2013年3月疾病再次复发,肝转移给与局部射频消融治疗,之后接受全身化疗,一段时间后出现胸腔积液。
3. 2013年9月,入组奥希替尼I期临床试验(AURA),入组前胸水基因检测发现EGFR 21外显子L858R、20外显子T790M突变,开始接受奥希替尼(80mg/d)治疗。治疗第6周、第12周CT显示:肺部病灶、肝脏转移灶均缩小。
4. 2013年11月,奥希替尼治疗一段时间后出现耐药,疾病进展后仍继续服用奥西替尼;最终,患者于2014年1月因肺炎离逝(奥希替尼开始治疗的第23周)。
耐药原因
研究者使用第二代测序,对患者入组时、入组治疗第12周、入组治疗第21周的三次外周血游离DNA(ct-DNA)进行检测,均有L858R突变、T790M突变,EGFR扩增,HER2扩增和HER2 16外显子跳跃突变。随着治疗时间推移,EGFR T790M突变丰度从42%下降到1%,HER2扩增倍数从6增加到32,HER2 16外显子跳跃突变丰度从20%增加到70%(图2),其中HER2扩增主要是由于HER2 16外显子跳跃突变引起(图3)。
图2:入组时、12周、21周标本基因检测

图3:HER2 16外显子跳跃突变

耐药治疗
阿法替尼是EGFR、HER2的强效、不可逆的双重抑制剂。体外研究显示,奥希替尼+阿法替尼可以抑制HER2 16外显子跳跃突变引起的耐药。

参考资料

DOI:10.1016/j.jtho.2019.09.006

本文由杭州湘湖肺癌论坛整理完成。

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