​炎症性贫血

一、概述炎症性贫血（anemia of inflammation，AI）系主要是指伴随慢性（少数为急性）炎症性疾病出现的贫血，为临床最常见的贫血之一。常见于慢性感染、炎症和恶性肿瘤（表18-1）的一组贫血，但不包括骨髓浸润性贫血、失血性贫血、慢性肾病贫血、慢性肝病贫血和慢性内分泌病贫血。AI表现为小细胞低色素型贫血或正细胞正色素性贫血，铁参数的特点是血清铁蛋白增高、血清铁浓度降低、总铁结合力及运铁蛋白水平正常或降低。AI的发生、发展与多种细胞因子所致的铁利用障碍、红系分化增殖受损、红细胞寿命缩短、骨髓对红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应钝化等有关，故也曾被称为细胞因子介导性贫血(cytokinemediated anemia)。病毒感染引起的骨髓低增生性贫血也不少见。本章介绍最常见的三种炎症性贫血：慢性感染贫血、结缔组织病贫血、癌性贫血。表18-1炎症性贫血常见的基础疾病1．慢性感染肺部感染：肺炎（尤其老年患者）、肺气肿、肺脓肿、肺结核、慢性支气管炎、脓胸等亚急性感染性心内膜炎伤寒骨髓炎慢性泌尿道感染：慢性肾盂肾炎、慢性盆腔炎慢性真菌感染脑膜炎人类免疫缺陷病毒感染2．慢性非感染炎症性疾病类风湿关节炎系统性红斑狼疮风湿病严重外伤烧伤血管炎结节病结肠炎等炎症性肠病3．恶性肿瘤4．急性感染5．其他二、慢性感染贫血慢性感染贫血是慢性病贫血的常见类型。贫血的发生、发展主要与炎症因子如IL-6增多导致肝脏分泌铁调素增加，引起巨噬细胞释放铁减少、肠道吸收铁减少和铁从肝细胞中释放减少有关；常见的慢性感染性疾病有结核和其他分枝杆菌感染、人免疫缺陷病毒和疱疹病毒感染、慢性真菌性感染、慢性尿道性感染、骨髓炎等（表18-1）。（一）定义慢性感染贫血是病原微生物入侵人体后，在慢性感染或慢性炎症的病理生理过程中，由炎症因子为主诱导，致使红细胞生成减少、破坏增加或失血而发生的常为轻至中度、小细胞低色素性为特征的继发性贫血。（二）病理生理慢性感染贫血的发病机制比较复杂，通常是多因素作用的结果。其中，红细胞寿命轻度缩短和巨噬细胞内铁的扣留所致的铁限制性红细胞生成可能较为重要。1．红细胞生成受抑 慢性感染患者红系造血祖细胞对EPO反应相对减低及EPO分泌相对减少。炎症因子肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor，TNF）、干扰素（(Interferon，IFN)）、IL-1、IL-6刺激免疫活性细胞分泌抑制红系造血因子，使骨髓造血功能受抑（图18-1）。

图18-1炎症对造血的抑制机制炎症时血浆IL-1和TNF-α水平升高，直接抑制骨髓祖细胞增殖，还刺激骨髓基质细胞合成造血细胞因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒单系集落刺激因子（GM-CSF），促进粒细胞造血，白细胞升高；同时IL-1β和TNFα，抑制红系祖细胞和肾脏合成EPO，结果又导致红细胞生成减少、加重贫血2．血清铁降低慢性感染患者血清铁降低使骨髓造血功能减低，低血清铁影响有核红细胞内血红蛋白的合成及新陈代谢酶的活性，使红系造血细胞对EPO的反应下降，红系前体细胞增殖减少。3．铁代谢紊乱慢性感染导致肝细胞分泌铁调素增加，铁调素可直接与巨噬细胞和肝细胞膜上膜铁转运蛋白结合，使膜铁转运蛋白降解，导致单核-巨噬细胞铁释放障碍和小肠细胞摄取铁减少，使血浆铁和血清总铁结合力降低，血浆铁饱和度降低，导致贫血。4．蛋白代谢异常慢性感染患者常伴随蛋白质摄取、吸收、合成障碍，使珠蛋白合成下降，进而影响血红蛋白合成及造血细胞的功能。5．红细胞破坏增多慢性感染导致机体产生炎症因子IL-6、TNF、IFNγ等激活单核巨噬细胞，使单核巨噬细胞吞噬能力增强，红细胞在脾脏破坏增加，产生血管外溶血。（三）临床特征贫血常出现在慢性感染持续1-2个月后，常为轻至中度贫血，无明显症状，一般无需治疗。其临床症状常被原发病掩盖，贫血本身并无特殊症状，其症状轻重与贫血程度有关。常见有面色苍白、疲乏、心悸、气短等，伴发热、畏寒和肝脾肿大等。贫血的严重程度同基础疾病的严重程度成正比。原发感染疾病治愈后，贫血可以自行纠正，预后良好。（四）实验室特点1．Hb和红细胞 Hb常在70~110 g/L，重度贫血少见；红细胞常表现为小细胞低色素，血片中红细胞轻度大小不一，中央淡染区稍扩大。MCV值下降不如缺铁性贫血明显，MCV值<72fl较少见。低色素性改变早于小细胞性改变，这点不同于缺铁性贫血。2．网织红细胞网织红细胞计数正常或稍减低，网织红细胞明显减低者少见。3．白细胞和血小板白细胞和血小板计数不定，因受慢性感染病因的影响。骨髓细胞学检查，红系增生不明显或轻度减低，所见幼红细胞多为中晚幼红细胞，胞体偏小。粒红比例大致正常或增高。粒系增生活跃，易见中性粒细胞成熟欠佳、嗜苯胺蓝颗粒增多和空泡形成，浆细胞、单核细胞和（或）巨噬细胞常为轻度增多，浆细胞小型细胞居多，单核细胞空泡易见（图18-2），巨噬细胞也易于形成空泡并可见吞噬血细胞现象。细胞外铁增加，铁粒幼红细胞常见减低。

图18-2  疱疹病毒感染所致贫血骨髓象a为骨髓涂片，有核细胞增生减低，红系造血受抑，浆细胞、单核细胞增多，易见空泡和胞质突起（刺激形态）；b为骨髓印片，有核红细胞少见，粒细胞轻度增多，单核细胞易见；c为骨髓切片，红系造血受抑，单核细胞、淋巴细胞和肥大细胞易见骨髓活检切片显示增生活化或异常活跃，常见粒细胞不同程度增加，有核红细胞大致正常或轻度减少。可见基质水肿与出血。单个散在分布的浆细胞常为增多。铁染色显示巨噬细胞铁增加。血清铁、铁饱和度降低，总铁结合力下降，血清铁蛋白正常。感染发生后血清铁迅速下降，而总铁结合力在8-12天后开始下降。用铬标记红细胞测定可见红细胞寿命缩短。急性时相蛋白升高，如C反应蛋白、纤维蛋白原和铜蓝蛋白。（五）诊断与鉴别诊断除需要符合贫血标准外，具备符合引起贫血的感染疾病（基础疾病）的诊断。鉴别诊断中，需要与非感染性慢性失血和铁吸收不良鉴别，慢性感染贫血血清铁蛋白升高，而非感染慢性失血和铁吸收不良则为降低。运铁蛋白慢性感染贫血降低，非感染慢性失血和铁吸收不良为增高或正常。铁剂治疗慢性感染贫血无效，非感染慢性失血和铁吸收不良者有明显疗效。此外，慢性感染贫血患者血清铁正常或升高，需要同慢性肾病贫血相鉴别，后者尿素氮和肌酐增高。三、结缔组织病贫血结缔组织病贫血是自身免疫性紊乱引起的结缔组织病导致的贫血。临床上包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病、原发性干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、混合性结缔组织病等基础疾病。这些疾病伴发的贫血症状常被原发疾病的临床表现所掩盖。（一）定义结缔组织病贫血是伴随结缔组织疾病过程中的过度炎症反应、激素紊乱、自身抗体及长期药物因素抑制骨髓红系增生和（或）红细胞丢失和破坏增加而发生的轻度至中度的正细胞正色素或小细胞低色素性贫血。（二）病理生理1．炎症因素患者体内存在炎症性反应炎症介质增加，引起铁调素异常，导致巨噬细胞铁释放减少和小肠上皮细胞铁吸收减少，红细胞利用铁存在障碍，是引起贫血的主要因素。2．激素因素结缔组织病患者体内往往存在性腺和交感肾上腺素介质的产生和作用异常，导致促进红细胞生成的雄激素减少，抑制红细胞生成的雌激素增加，引起红细胞生成减少，可以导致贫血。3．自身抗体导致溶血结缔组织病主要由自身免疫系统紊乱引起，患者体内可能存在红细胞自身抗体，导致红细胞破坏增加，引起贫血。4．药物因素长期使用非甾体类抗炎药物导致胃肠长期少量失血，红细胞丢失增加，可以促进贫血的发生。5．肾脏病变结缔组织病往往导致肾脏疾病，引起EPO分泌减少、蛋白丢失、代谢产物聚积导致红细胞生成减少和破坏增加，可以引起贫血。6．出血由于存在血小板抗体和抗磷脂抗体导致血小板数量和功能异常，出血倾向明显增加，导致红细胞丢失，也是贫血的促发因素。（三）临床特征结缔组织病伴发的贫血较常见。资料统计，类风湿性关节炎贫血发病率达50％～65％，系统性红斑狼疮患者中57％～78％伴不同程度的贫血。此外，超过30％原发性干燥综合征患者有贫血。结缔组织病伴随的轻至中度贫血症状常被原发疾病的临床表现所覆盖，伴发的贫血，血红蛋白在70~110g/L可不出现相关症状。若贫血进一步则可加重原发疾病的临床症状。（四）实验室特点b常为轻度至中度减少，大多在70~110g/L之间。疾病急性发作时，Hb可以进行性下降；红细胞可以才呈正细胞正色素也可以呈小细胞低色素性改变，嗜多色性红细胞可见。网织红细胞绝对计数常正常或轻度升高；若伴急性溶血可以明显升高。不同类型结缔组织疾病白细胞数量不定，常正常或轻度减少，成人斯蒂尔病白细胞往往增高可达50×109/L；白细胞分类中性粒细胞比例往往减低，淋巴细胞比例稍为增高；嗜酸性粒细胞增多常是类风湿性关节炎患者伴炎症全身性症状的象征。血小板计数常减少，疾病活动期可低于50×109/L。骨髓有核细胞增生常活跃或轻度减退，粒、红、巨三系常为增生轻度减退或增生活跃。粒系可伴轻度成熟障碍，幼红细胞可呈“老核幼浆”样改变。浆细胞轻度增多。骨髓外铁常正常或增高，铁粒幼红细胞正常或减少。巨核细胞可伴成熟障碍，胞核可见分叶减少，胞质内可见空泡。用抗免疫抑制剂治疗者可出现轻度的有核细胞类巨变。

图18-3结缔组织病贫血骨髓象a~c为混合结缔组织病性贫血的骨髓涂片有核细胞增生、粒细胞嗜苯胺蓝颗粒减少（可能与给予类固醇激素有关，ab）和浆细胞反应性增多（b）以及粒细胞增生为主的骨髓组织切片象（c）；d~f为类风湿关节炎用氨甲喋呤治疗后的骨髓粒细胞轻度病态改变（d）、有核红细胞空泡形成（e）和幼红细胞铁粒增多与环形铁粒幼细胞（f）血清铁、总铁结合力均降低，运铁蛋白饱和度正常或减低，血清铁蛋白升高。Coombs试验可以阳性，自身抗体阳性，血沉、CRP常增高。（五）诊断与鉴别诊断除符合贫血标准外，具备符合引起贫血的结缔组织病（基础疾病）的诊断。结缔组织病贫血红细胞可呈小细胞低色素性改变，需要与缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血运铁蛋白浓度常增高而铁蛋白减低、骨髓细胞外铁阴性，细胞因子正常，与结缔组织病性贫血不同。结缔组织病还常引起不完全显性溶血，需要同轻微的地中海贫血相鉴别，结缔组织病贫血红细胞抗体常为阳性，地中海贫血红细胞抗体则常为阴性，而且小红细胞数量明显增多并持续终身，贫血程度也常不结缔组织病性贫血严重。四、癌性贫血癌性贫血（cancer-related anemia）的发生率同肿瘤类型、严重程度相关，一般在50%以上。癌性贫血机制相当复杂，常为多因素、综合性所致，并累及多种贫血类型。（一）定义癌性贫血是造血组织以外的各种恶性肿瘤由多种不同的原因所致的或因放疗和（或）化疗所引起的继发性贫血；贫血的形态学类型、贫血的程度和症状常因恶性肿瘤的种类、病程和治疗方法的不同而有所不同；不包括骨髓转移的骨髓浸润性贫血和微血管病性溶血性贫血。（二）病理生理癌性贫血形成机制复杂，主要有以下因素引起：①慢性炎症性原因：主要为炎症因子或细胞因子对造血的抑制，造血祖细胞功能减低以及对EPO反应低下，由此继发性贫血称为肿瘤相关炎症性贫血。②溶血原因：单核巨噬细胞吞噬亢进导致红细胞过早破坏；微血栓形成导致红细胞在小血管内破坏；自身免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，可以发生溶血性贫血。③骨髓内肿瘤浸润：恶性肿瘤骨髓转移引起骨髓浸润性贫血。④肿瘤细胞生长过块或消化道肿瘤引起营养吸收障碍，导致造血原料不足的营养不良性贫血，如由于肿瘤消耗叶酸过多，患者纳差叶酸摄入不足所致的巨幼细胞性贫血。⑤治疗相关性因素：放化疗可以引起骨髓造血功能受抑，由此继发性贫血称为肿瘤化疗或放疗相关性贫血。⑥出血：肿瘤侵袭组织导致血管破裂出血，血小板减少、凝血机制障碍和肝功能障碍导致出血倾向增加，也是贫血的促进因素，由此继发的贫血以缺铁性贫血为多见。⑦其他原因：药物和恶病质等，如药物可以直接影响骨髓造血和通过对肾脏的损害造成EPO分泌减少。（三）临床特征贫血为恶性肿瘤最常见的症状之一，有时贫血可以是恶性肿瘤的首现症状，如胃癌及肠癌。多数癌症患者贫血出现在中晚期。贫血的程度轻重不一。欧洲癌症贫血调查项目组调查15367例癌症病人，发现40%患者的血红蛋白低于120g/L，75%患者在化疗后6个月内出现贫血。我国1996~2006年的15个中心调查2034例的贫血发生率为37.3%，并随化疗的进行发生率进一步升高。一般肿瘤晚期贫血症状较初期严重，多为放、化疗引起骨髓抑制，癌骨髓转移患者免疫功能低下继发感染，营养吸收不良等多因素引起。恶性肿瘤尤以晚期患者常有出血症状，轻者为皮肤黏膜出血，重者发生内脏出血和弥散性血管内凝血。如经治疗后，肿瘤治愈或疗效达到临床缓解，贫血可以显著改善或消失。（四）实验室特点一般为正细胞正色素性贫血，贫血严重者可见异形红细胞和点彩红细胞。消化道肿瘤患者贫血因失血而常表现为小细胞低色素性贫血。肿瘤转移至骨髓时，贫血程度加重，为中度至重度贫血，且因骨髓血液屏障破坏可见幼粒细胞和（或）幼红细胞。微血管血栓形成或浸润时易见破碎红细胞。网织红细胞常正常或稍减少，若伴急性溶血时则明显增高。白细胞常正常或增高，血小板计数常正常或减少。肿瘤细胞浸润骨髓者，白细胞和血小板多为减少。未发生骨髓转移患者，骨髓有核细胞增生活跃至明显活跃，红系增生活跃。进行放疗或化疗患者骨髓增生常减低，粒、红、巨三系造血细胞生成均可以受到影响。肿瘤侵犯骨髓时，造血多为受抑，但可见数个聚集或成簇的肿瘤细胞。肿瘤标志物CEA、AFP、CA199、CA125等升高。（五）诊断与鉴别诊断除符合贫血标准外，具备符合引起贫血的恶性肿瘤（基础疾病）的诊断。恶性肿瘤患者由于化疗、纳差等原因，导致营养性物质缺乏，可以表现缺铁性贫血或巨幼细胞贫血的症状，需要与非肿瘤性的其他原因引起的缺铁性贫血和巨幼细胞贫血相鉴别。恶性肿瘤患者可以导致肝功能损伤，其临床症状与肝硬化患者较为相似，但肝硬化有明确的长时期的肝病病史等检查可以作出鉴别。欢迎交流！下期预告：感想谈24——体液脱落细胞学检验与诊断交流