本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章主要介绍了细胞外囊泡在代谢调控方面的研究进展；第2篇文章综述并探讨了在疾病治疗中细胞外囊泡的剂量问题；第5篇文章介绍了肺动脉高压中细胞外囊泡携带的补体在调控巨噬细胞行为方面的作用；第7篇文章介绍了细胞外囊泡在胰腺癌诊疗中的研究进展。
1.Exosomes as mediators of intercellular crosstalk in metabolism.
外泌体作为代谢中细胞间通讯的介质。
[Cell Metab] PMID：34496230
摘要：外泌体是所有细胞类型分泌的纳米颗粒，是更广泛的纳米颗粒（称为细胞外囊泡（EV））的重要组成部分。一旦分泌出来，外泌体就会进入间隙空间并最终进入循环，在那里它们发挥局部旁分泌或远端全身作用。因此，外泌体是细胞间和器官内通讯系统的重要组成部分，能够将生物信号从一种细胞类型或组织传送到另一种细胞类型或组织。外泌体货物由蛋白质、脂质、miRNA 和其他 RNA 种类组成，外泌体的许多生物学效应都归因于 miRNA。外泌体 miRNA 也被用作疾病生物标志物。外泌体生物学和代谢领域正在迅速扩大，新的发现和报告定期出现，在不久的将来可能会启动使用外泌体或 miRNA 治疗代谢疾病的潜在治疗方法。2.Dosing Extracellular Vesicles.
细胞外囊泡给药剂量。
[Adv Drug Deliv Rev] PMID：34481030摘要：细胞外囊泡 (EV) 是含有生物活性分子的天然纳米颗粒。它们是细胞间通讯的重要介质，可以通过各种生物工程方法在治疗上加以利用。为了准确确定 EV 在临床前和临床环境中的治疗潜力，可靠的给药策略至关重要。然而，该领域存在包括细胞外囊泡生产和特性的所有领域的不一致性。因此，EV 量化的标准化和明确定义的过程，是可靠的治疗性 EV 剂量的关键，仍有待建立。在这里，我们检查了 64 项基于 EV 疗法的临床前研究，涉及它们应用的 EV 给药策略。我们确定了有效剂量策略的变化，而与应用的 EV 纯化方法和细胞来源无关。此外，我们发现剂量差异取决于疾病模型，EV剂量的选择没有考虑已发表的EV药代动力学或生物分布模式。因此，我们建议在给药基于 EV 的疗法时关注定性方面，例如治疗货物实体的效力。这将确保批次间的可靠性并增强应用程序之间的再现性。此外，与其他纳米颗粒药物递送系统（例如基于病毒载体或基于脂质的纳米颗粒方法）相比，它将允许基于 EV 的疗法成功进行基准测试。3.New insights into exosome mediated tumor-immune escape: Clinical perspectives and therapeutic strategies.
外泌体介导的肿瘤免疫逃逸的新见解：临床观点和治疗策略。
[Biochim Biophys Acta Rev Cancer] PMID：34487817摘要：细胞外囊泡生物学的最新进展揭示了通过介导细胞间通讯在健康和疾病条件下维持细胞稳态的重要作用，从而引起了全世界科学界的关注。细胞外囊泡在功能上将蛋白质和非编码 RNA 等生物分子从一个细胞转移到另一个细胞，影响局部环境的生物学特征。尽管在用免疫疗法治疗癌症患者方面取得了许多进展，但由于肿瘤驱动的免疫反应干扰以及免疫细胞无法从体内清除癌细胞，控制疾病仍然是临床上的挑战。本综述文章讨论了与源自肿瘤的外泌体和肿瘤微环境细胞在肿瘤逃避免疫监视中的作用相关的最新发现和知识差距。此外，我们强调了外泌体非编码 RNA 影响肿瘤微环境内免疫细胞反应并有利于肿瘤生长和进展的例子。因此，外泌体可以作为治疗人类癌症的治疗靶点。4.Therapeutic roles of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in cancer.
间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在癌症中的治疗作用。
[J Hematol Oncol] PMID：34479611摘要：细胞外囊泡 (EV) 是细胞衍生的膜结构，包裹着蛋白质、脂质、RNA、代谢物、生长因子和细胞因子。EV 已成为多种生理和病理过程中必不可少的细胞间通讯调节剂。先前的研究表明，间充质干细胞 (MSCs) 可以通过 MSC 衍生的EVs 的旁分泌信号支持或抑制不同癌症的肿瘤进展。有证据表明，MSC 衍生的 EV 可以模拟它们的亲代细胞，具有促肿瘤和抗肿瘤作用，以及固有的肿瘤趋向性。因此，MSC衍生的 EV 可以成为无细胞癌症治疗的替代方案。本综述讨论了关于 MSC 衍生的 EV 在癌症治疗中的作用的不同见解，并总结了生物工程 MSC 衍生的 EV 作为安全且多功能的抗肿瘤药物递送平台的应用。同时，还讨论了将 MSC 衍生的 EV 从工作台转化临床的当前障碍。5.Complement-containing small extracellular vesicles from adventitial fibroblasts induce pro-inflammatory andmetabolic reprogramming in macrophages.
来自外膜成纤维细胞的含有补体的小细胞外囊泡诱导巨噬细胞的促炎和代谢重编程。
[JCI Insight] PMID：34499621摘要：肺动脉高压 (PH) 是一种严重的心肺疾病，其特征是补体依赖性、成纤维细胞诱导的血管周围促炎激活巨噬细胞积聚。我们假设，在 PH 中，由血管周围/外膜成纤维细胞释放的纳米级小细胞外囊泡 (sEV) 是巨噬细胞依赖补体的促炎激活的关键介质。从具有严重 PH(PH-Fibs) 和年龄匹配的对照 (CO-Fibs) 的小牛中分离出肺外膜成纤维细胞。与 CO-Fibs 相比，PH-Fibs 的 sEVs 分泌增加，并且在小鼠和牛骨髓源性巨噬细胞 (BMDMs) 上测试了 sEV 生物活性，并显示出类似的反应。与 CO-Fib-sEVs 相比，PH-Fib-sEVs 诱导 BMDMs 中促炎细胞因子/趋化因子和代谢基因的表达增加。PH-Fibs 外泌体释放的药理学阻断导致 BMDMs 的促炎激活显着减弱。“自下而上”蛋白质组学分析揭示了PH-Fib-sEV 中补体和凝血级联的显着富集，包括补体成分 C3 的增强表达。因此，我们检查了 PH-Fib-sEVs 介导的 BMDMs 促炎激活是否是补体 C3 依赖性的。用 siC3-RNA 处理 PH-Fibs 显着减弱了 PH-Fib-sEVs 促炎激活 BMDMs 的能力。代谢组学研究证实，PH-Fib-sEVs 介导了前糖酵解改变和巨噬细胞的补体依赖性激活，以形成促炎表型。因此，成纤维细胞释放的 sEVs 可以作为补体诱导的 PH 血管周围/微环境炎症的关键介质。6.Donor BMSC-derived small extracellular vesicles relieve acute rejection post-renal allograft through transmitting Loc108349490 to dendritic cells.
供体骨髓间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡通过将 Loc108349490 传递给树突细胞来缓解同种异体肾移植后的急性排斥反应。
[AgingCell] PMID：34499402摘要：骨髓间充质干细胞 (BMSC) 衍生的小细胞外囊泡 (sEV) 是抑制同种异体肾移植后急性排斥反应的有效候选物，据报道可以阻止树突状细胞(DC) 的成熟。然而，BMSC 衍生的 sEVs 是否通过靶向 DCs 来减轻同种异体肾移植后的急性排斥反应尚不清楚。在这项研究中，供体 BMSC 衍生的 sEVs (sEVs) 减轻了炎症反应并抑制了肾移植物中成熟 DCs (mDCs) 的迁入，并增加了接受同种异体肾移植的大鼠脾脏中的调节性 T (Treg) 细胞群。在脂多糖 (LPS) 刺激的未成熟 DCs (imDCs) 中，sEVs 抑制了 DCs 的成熟和迁移以及灭活的 Toll 样受体 4 (TLR4) 信号。与LPS处理的imDCs相比，LPS+sEVs处理的imDCs促进CD4+T细胞向Treg细胞分化。随后，我们发现 Loc108349490，一种在 sEV 中丰富的长链非编码 RNA (lncRNA)，通过促进 TLR4 泛素化来介导 sEVs 对DC 成熟和迁移的抑制作用。在接受同种异体移植的大鼠中，Loc108349490 缺乏削弱了 sEVs 对急性排斥反应的治疗效果。本研究首先发现sEVs通过将lncRNA转移到DCs来减轻同种异体肾移植后的急性排斥反应，并筛选出sEVs中加载的功能性lncRNA为Loc108349490。7.Small extracellular vesiclenon-coding RNAs in pancreatic cancer: molecular mechanisms and clinical implications.
胰腺癌中的小细胞外囊泡非编码 RNA：分子机制和临床意义。
[J Hematol Oncol] PMID：34496946摘要：胰腺癌在常见肿瘤中预后最差，这归因于其侵袭性表型、晚期诊断、不可手术阶段以及对全身治疗的抵抗力。非编码 RNA (ncRNA)，例如 microRNA、长链非编码 RNA 和环状 RNA，已被确定为基因表达的重要调节因子，并且它们的失调与多种疾病和最重要的癌症有关。在肿瘤微环境中，非编码 RNA 可以通过小细胞外囊泡 (sEVs) 分布在癌细胞、基质细胞和免疫细胞中，从而促进细胞间通讯并影响主要的癌症标志，如血管生成、免疫系统逃避和转移性传播。此外，sEV-ncRNA 已显示出作为具有诊断和预后意义的液体活检的潜力。在这篇综述中，我们总结了 sEV 作为 ncRNA 载体的作用以及胰腺癌中的潜在分子机制。此外，我们回顾了 sEV-ncRNA 作为生物标志物的潜力，并强调了 sEV 作为基于 ncRNA 的癌症治疗的载体的适用性。8.Nanoplasmonic Sandwich Immunoassay for Tumor-Derived Exosome Detection and Exosomal PD-L1 Profiling.
用于肿瘤衍生外泌体检测和外泌体 PD-L1 分析的纳米等离子体夹心免疫测定。
[ACS Sens] PMID：34494426摘要：肿瘤来源的外泌体在癌症发展过程中起着至关重要的作用。外泌体和外泌体穿梭蛋白的定量分析对于了解癌症进展和为癌症诊断和治疗生成可靠的预测性生物标志物具有巨大价值。最近的研究表明外泌体程序性死亡配体 1（PD-L1）在免疫检查点治疗中的关键作用及其作为癌症免疫治疗中患者分层生物标志物的应用。在这里，我们提出了一种利用金-银（Au@Ag）核-壳纳米双锥体和金纳米棒的纳米等离子体外泌体免疫测定，它们与目标外泌体形成夹心免疫复合物。免疫测定产生独特的等离子体信号模式，外泌体具有特定的外泌体 PD-L1 表达，允许快速、高度灵敏的外泌体检测和在单一检测中准确识别 PD-L1 外泌体亚型。开发的纳米等离子体夹心免疫测定为肿瘤细胞衍生的外泌体检测和分析提供了一种新颖可行的方法，具有关键外泌体蛋白的定量分子细节，显示其作为早期癌症检测、预后和治疗后监测的变革性诊断工具的巨大潜力。9.Percutaneous Intracoronary Delivery of Plasma Extracellular Vesicles Protects the Myocardium Against Ischemia-Reperfusion Injury in Canis.
血浆细胞外囊泡经皮冠状动脉内递送保护心肌免受缺血再灌注损伤。
[Hypertension] PMID：34488435摘要：血浆循环细胞外囊泡 (EV) 已被用作潜在的治疗策略，通过心肌内注射（有效但侵入性）或尾静脉注射（非侵入性但低心脏潴留）治疗缺血性疾病。有必要为未来的临床使用有效且无创地递送 EV。使用大动物（犬）模型辅以小鼠缺血再灌注损伤（IRI）模型，以及 H9 人胚胎干细胞诱导的心肌细胞或新生大鼠心肌细胞，以研究有效的递送方法和血浆 EV 在IRI 模型。我们进一步确定了 EV 中赋予体内和体外心脏保护作用的关键分子，并研究了 CHP（心脏归巢肽）连接的 EV 在减轻 IRI 方面的效率。D-SPECT 成像显示经皮冠状动脉内递送 EVs 减少了狗的梗塞程度。CHP-EVs 进一步降低了 IRI 诱导的小鼠和新生大鼠心肌细胞的心肌细胞凋亡。从机制上讲，在再灌注之前通过经皮冠状动脉内给药（狗）和心肌注射（小鼠）施用 EV 通过增加 miR-486 水平来减少 IRI 的梗塞面积。miR-486 缺失的 EVs 加剧了氧-葡萄糖剥夺/复氧诱导的人胚胎干细胞诱导的心肌细胞和新生大鼠心肌细胞的凋亡。EV-miR-486 在人胚胎干细胞诱导的心肌细胞和新生大鼠心肌细胞中抑制 PTEN表达，然后促进 AKT（蛋白激酶 B）活化。总之，血浆来源的 EV 将 miR-486 输送到心肌并减弱 IRI 诱导的梗塞和心肌细胞凋亡。CHP 策略可有效改善小鼠（体内）和狗（体外）EV 的心脏保留。10.Engineering Extracellular Vesicles Restore the Impaired Cellular Uptake and Attenuate Intervertebral Disc Degeneration.
工程细胞外囊泡恢复受损的细胞摄取并减轻椎间盘退变。
[ACS Nano] PMID：34476937摘要：细胞外囊泡 (EV) 是间充质干细胞 (MSC) 治疗肌肉骨骼退行性疾病，包括椎间盘退变 (IDD) 的潜在替代品。通常，EVs 被内化，然后传递生物活性分子，使受体细胞发生表型变化。为了在 IDD 治疗中有效利用 EV，了解 EV 摄取的机制至关重要。在这项研究中，我们发现 EVs 提供抗氧化蛋白以防止髓核细胞 (NPCs) 的细胞焦亡。特别是，由于细胞膜穴样内陷介导的内吞通路受损，EVs 在 TNF-α 处理的 NPC 中的治疗效果降低。转录组测序和功能验证表明，小窝相关蛋白 2（Cavin-2）在 EV 的摄取过程中发挥了重要作用。然后，我们通过亲本 MSC 的基因编辑构建了 Cavin-2 修饰的工程 EV。这些修饰的 EVs 在 TNF-α处理的 NPCs 中表现出更高的摄取率，在三维水凝胶培养模型中有效地改善了NPCs 的细胞死亡，并在离体器官培养模型中延缓了 IDD 的进展。总的来说，这些发现说明了 NPC 摄取 EV 的机制，并探索了工程 EV 在治疗 IDD 中的应用。
