综述| 如何提高干细胞的治疗效果？
编者按
间充质干细胞具有强大的免疫调节特性，这种特性赋予了它在人类疾病治疗中的巨大潜力。当前，多个临床项目都采用了间充质干细胞的这种特性。那么，如何提高间充质干细胞的免疫调节特性，让它发挥更大的疾病治疗作用？近期，《国际干细胞研究》杂志发表了相关综述。
本文首发于博雅干细胞，作者章台柳
当前，美国FDA和欧盟EMA已经批准了间充质干细胞治疗产品上市，用于一些特定适应症的治疗。间充质干细胞已经成为了人类医学发展的新前沿。
根据clinicaltrials.gov网站的数据，目前有多项间充质干细胞（MSCs）的临床试验正在开展中，其中多项利用了间充质干细胞的免疫调节特性。
那么间充质干细胞的免疫调节特性是什么，在临床上有哪些特性？
近期，《国际干细胞研究》（Stem Cells International）发表综述探讨了通过增强间充质间质细胞的免疫调节来以治疗受免疫系统相关的疾病。
间充质干细胞又被称为“炎症的守护者”，即间充质干细胞能够与T、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞相互作用，分泌生物活性分子如PGE2等，抑制淋巴细胞增殖，抑制单核细胞成熟，促进抗炎的调节性T细胞和M2巨噬细胞的产生，从而达到抑制炎症的功能。
这就是间充质干细胞的免疫调节特性，使其在多种疾病的治疗中具有巨大的利用潜能。
通过“训练”来提高治疗效果
炎症性环境中的间充质干细胞具有免疫抑制功能，但稳态条件下间充质干细胞本质上是不具有免疫抑制功能的。这就需要我们在体外预先“训练”间充质干细胞使其具备免疫抑制的本领。
目前的“训练”方式有利用促炎细胞因子如IFN、TNF、IL-1等为间充质干细胞创造出一种炎性的环境；让间充质干细胞接受缺氧刺激或药物处理，激发其产生免疫抑制功能。
现在，临床试验中使用的间充质干细胞需要先检测其免疫调节功能的特征标志物，这已经成为是否能够用于临床的一种指标。而美国FDA已经制定出相关的检测标准和检测方法。
多项临床前试验表明，经过“训练”的间充质干细胞显著提升治疗效果，而且没有额外的副作用。
2016年，Stem Cell Reviews上的研究结果显示，经过炎性物质“训练”的间充质干细胞能够改变韧带愈合的关键事件，创造更加抗炎的环境，促进损伤修复，治疗效果更好。
2018年，EBioMedicine杂志报道了利用干扰素对多种来源的人间充质干细胞（包括骨髓-间充质干细胞、脐带血-间充质干细胞、脂肪组织-间充质干细胞、人脐带Wharton’s jelly间充质干细胞）进行“训练”，都能够增加其免疫抑制的特性，而且在异基因病移植物抗宿主疾病（GVHD）的治疗中有显著效果。
临床应用
经过“训练”的间充质干细胞在临床上的应用值得期待，不过间充质干细胞通过与免疫细胞相互作用对疾病进行治疗的临床应用是早已有了。
最初，研究人员发现间充质干细胞能够促进造血干细胞移植治疗后的快速重建。而今，间充质干细胞在炎症性疾病的治疗上有广泛的应用，多项相关临床试验正在进行。
例如，间充质干细胞的静脉回输治疗能够控制管腔炎症性疾病或局部用于肛周痿性克罗恩病，而这些病人已经对常规治疗方法和免疫抑制药物没有反应。
2016年，柳叶刀杂志上发表了利用异体脂肪组织来源的间充质干细胞（Cx601）治疗克罗恩病的III期临床试验结果。该试验在7个欧洲国家的49个医院中进行，共招募212名患有克罗恩病并发难治性引流性复杂肛周痿，随机分配入间充质干细胞治疗组和安慰剂组。间充质干细胞在损伤部位直接注射，24周后，病情缓解率显著高于安慰剂组，而治疗相关的副作用事件相比安慰剂组要少。
目前，Cx601已经成为欧洲药监局EMA首个批准的“现货”间充质干细胞治疗药物用于治疗成人克罗恩病的复杂肛周痿。
另外，间充质干细胞治疗移植物抗宿主疾病已经成为了不争的事实。2004年，异体间充质干细胞已经在多个病人身上用于治疗GVHD。Osiris公司的BM-MSCs产品已经在加拿大、新西兰、日本等国批准上市，用于儿童GVHD的治疗。
此外，多项间充质干细胞治疗类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性硬化等临床试验都显示出非常可喜的结果。
展望
科学研究发现，人类间充质干细胞的长期培养既不会影响其形态特征，也不会导致染色体改变。目前没有证据显示间充质干细胞促进机体患癌的几率增加。
虽然间充质干细胞具有肿瘤微环境的归巢特性，增加免疫抑制微环境，但利用间充质干细胞的归巢特性运送抗肿瘤药物不失为一种智能的给药系统，为抗击肿瘤提供新的武器。总的来说，这类疗法的风险虽然需要谨慎，但FDA和EMA已经就间充质干细胞治疗的安全性给出了肯定的答案。
间充质干细胞不仅具有多种分化潜能，能够分泌多种调节因子，更是具有免疫抑制功能。如何利用好间充质干细胞的免疫调控功能，用于治疗炎症性疾病，是我们下一步探索的关键。未来可期，期待间充质干细胞在更多的疾病领域大放异彩。
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参考文献：
（1）E. E. Saether, C. S. Chamberlain, E. Aktas, E. M. Leiferman, S. L. Brickson, and R. Vanderby, “Primed mesenchymal stem cells alter and improve rat medial collateral ligament healing,” Stem Cell Reviews, vol. 12, no. 1, pp. 42–53, 2016.
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（3）J. Panés, D. García-Olmo, G. van Assche et al., “Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial,” The Lancet, vol. 388, no. 10051, pp. 1281–1290, 2016.
（4）Bella S. Guerrouahen, Heba Sidahmed, Asma Al Sulaiti, Moza Al Khulaifi, and Chiara Cugno, “Enhancing Mesenchymal Stromal Cell Immunomodulation for Treating Conditions Influenced by the Immune System,” Stem Cells International, vol. 2019