行业剖析| CAR-T细胞治疗变革正当风口 资本该如何下注？
CAR-T细胞治疗变革了整个肿瘤学，前沿科技企业竞相开发新的CAR-T疗法来治疗更广泛种类的癌症，投资界也紧密关注产业发展趋势，寻找值得下注的亮点：现货（off-the-shelf）细胞产品前景如何？细胞生产环节如何降低成本、提高稳定性？即时（point-of-care）制造是否值得关注？哪些CAR-T企业会拥有更大的成功机会？CMO/CDMO会成为行业主流吗？新的投资点又会是什么？波士顿咨询集团（BCG）在题为《Placing your CAR-T bets》的文章中详述了CAR-T细胞治疗现状、挑战以及未来趋势，分析全面且极具前瞻性，值得CAR-T从业者花10分钟读完。
正文
CAR-T是一种革命性的新型癌症治疗方法，利用身体的免疫系统来对抗疾病，它将成为20世纪90年代末以来生物医学领域最具有杀伤力的制剂。目前，世界各地正在进行多项CAR-T临床试验，其中两款产品——Kymriah和 Yescarta 已经通过FDA批准上市。
获批上市的两款CAR-T疗法已经帮助重病患者战胜了弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，而其他疗法却未能达到这样的效果；例如，高达90%的晚期复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者在临床研究中得到了完全缓解。如果这种疗法对付实体肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌和肺癌）同样有效，那么它将变革整个肿瘤学领域。
但仍需要克服许多障碍。市场上以及临床试验中的CAR-T疗法大多数属于自体型的，也就是用病人自身的免疫细胞制作细胞药物，这就导致了复杂且昂贵的制造过程和供应链。此外，目前市场上的CAR-T疗法仅对部分血液癌症有效，这使得受益的患者人数较少。
在这一领域，企业需要明智地下注。CAR-T疗法是一种改变游戏规则的策略——制造与治疗之间的界限、学术和商业之间的界限都是模糊的。随着CAR-T疗法的发展，想要制定出足以把握好机遇的战略，管理人员必须全面了解科学研究、临床和供应链的影响。未来，在开发、生产以及治疗等各个方面均采用尖端创新技术的企业会有更大的成功机会。
01
CAR-T疗法的革命性潜力
CAR-T已经在变革肿瘤学，但它能走多远？取决于两个因素：CAR-T疗法覆盖更多患者的潜力，以及CAR-T产业简化生产和供应链环节的能力。
生物制药公司和学术中心正在竞相开发新的CAR-T疗法来治疗更广泛的癌症——同时，人们对“现货”产品（off-the-shelf products）越来越感兴趣，因为这类产品会从根本上简化生产和供应链环节。
扩大CAR-T的适应症。事实证明，CAR-T疗法对某些血液癌症非常有效——主要是那些带有B细胞标志物的癌症。在液体肿瘤微环境中，T细胞可以容易地接近癌细胞，而且人体能够耐受B细胞的消融和复苏。但对于大多类型的癌症如非B细胞血液癌症和实体肿瘤，基于抗原识别和实体肿瘤微环境之间的挑战，CAR-T细胞更难以产生所需要的免疫应答。（见表1）
由于实体肿瘤在美国约占90%的癌症病例，研究人员正在努力开发可以治疗更多恶性肿瘤的CAR-T疗法，尤其是希望通过结合CAR-T疗法与检查点抑制剂以及改善CAR-T生物学特性来提高治疗效力。
开发“现货”（off-the-shelf）产品。目前市场上的CAR-T产品都是自体的。首先收集病人的T细胞，再将T细胞运送至实验室进行基因工程修饰，最后将数以百万甚至数十亿的基因工程T细胞回输到病人体内，让它们去找寻并消灭癌细胞。当前，科研人员正致力于开发“通用型”的同种异体产品——设计T细胞使它们可以被注入任何病人体内。随着“现货”细胞治疗的发展，企业将得以批量生产CAR-T细胞，而不是按需生产，这将创造规模经济，并减少供应链的复杂度。
开发异体细胞药物的主要挑战是病人的相容性，体现在两个方面：首先，身体可能在攻击癌细胞之前清除同种异体T细胞，其次，“外来”T细胞可以引发广泛的、适得其反的免疫反应。科学家们正在研究让异体细胞“隐藏”的方法，其中一种是删除异体细胞中的天然T细胞受体，另一种是通过设计 “安全开关”，使细胞可被辅助药物沉默或破坏。
同种异体细胞疗法相对自体细胞疗法仍然不太成熟，所以它们目前主要被开发用于针对已经被证实有效的CAR靶点。在测试新细胞类型、新抗原靶标或新受体时，自体技术仍然是首选。
长远看来，如果研究人员能够解决相容性问题并建立同种异体平台，那么同种异体技术也可以成为细胞免疫疗法的一种选择。
02
操纵复杂的制造环境
每次自体CAR-T治疗都需要专门的生产运行和个性化的原材料（病人自己的T细胞），因此，细胞制造的规模效益便受到了限制。对于CAR-T治疗，生产设施比传统工厂更像实验室，运营费用主要由消耗品和劳动力驱动。由此一来，尽管生产规模扩大，按批次生产的成本很大程度上保持着持平。（见表2）
鉴于原材料和最终产品的个性化，相关联的供应链问题可能很复杂。跟进追踪必须以每个病人、以及每个治疗批次为依据来进行——从静脉（抽取细胞）到静脉（输注治疗），再加上双向都需要冷链运输（T细胞的获取到工程化T细胞的回输）。
从更复杂的情况来看，快速的治疗周期（包含几天的诊治时间在内）就算不是必须的，也是人们所希望能够达到的。不幸的是，由于许多复发的难治性病人病情的严重性，漫长的细胞制备过程可能意味着他们根本等不到获得治疗。
尽管存在这些障碍，但目前市场上已经开始出现了可以降低成本和生产复杂性的创新技术，最终改善CAR-T的制备过程。
通过创新来降低成本。为了降低成本，许多细胞疗法制造商正在开发封闭式系统——这是一种可以最大限度降低周围环境污染风险的制造模式。尽管当前已有的封闭式系统大多还不适配新开发的流程或者新技术的试验，并且在细胞扩增环节也有一定的局限，但在后期临床阶段和商业化环节，这种制造模式可以提供一个标准化的、降低成本的流程。封闭式系统拥有以下几个优点：
减少手动操作时间，从而降低劳动力成本；
减少GMP环境的负担，因为封闭式系统被认为是“盒装的GMP”；
允许在一个生产套件中平行处理多批次产品，并且几乎没有交叉污染；
可以实现更一致的细胞扩增和产量，从而提高制造过程中的稳定性和可靠性。
如上所述，如果CAR-T领域能够实现同种异体疗法，将会对制造业的转型产生更大的影响——成本将大大降低，效率也会提高。随着工艺的不断改进，同种异体细胞产品将实现类似于生物反应器中细胞的大规模生长。大规模生产可以通过永生化T细胞系来实现，或者通过人类供体池中的细胞以及使用基因编辑消除移植物抗宿主反应来实现。
同种异体产品的生产，将考虑到在一次给定的生产运行中制造和放行多批次产品，这样一来减少了制造、质控以及供应链的成本。每次生产运行的扩展能力（生产20~200批次）将决定着降低成本的数量级。同种异体产品还会通过消除对病人自身T细胞的需求，以降低供应链的复杂性。这些技术都还有待进一步开发与发展，因为培养人体免疫细胞的过程比标准生物反应器过程要复杂得多。
03
通过创新来提高质控和安全性
目前市场上的CAR-T疗法使用病毒载体将遗传物质递送到T细胞中。基因编辑技术结合新递送技术的进步，有望取代病毒载体。例如，基因编辑工具CRISPR-Cass9结合基因导入技术（如电穿孔转染法）正在快速推进，最终或许可以取代病毒载体。这种方法允许CAR基因组构建体被引入到特定基因组的特定位置中，这比病毒载体的随机整合更好。通过启动特定位点编程，CRISPR-Cass9提高了T细胞操纵的生物控制水平，从而提高了制造的可重复性和稳定性，并通过降低插入突变的可能性来增加安全性。
细胞挤压等新技术可以比病毒更安全有效地将CAR导入细胞中。也就是说，对于下一代CAR疗法，病毒载体若要被取代，GMP和可扩展性递送技术需要进一步发展。
即时（Point-of-Care）生产的前景。目前美国仅有少数医院提供CAR-T疗法。如果生物制药公司建立即时生产模式，那么就可以在这些医院或附近生产T细胞。这种模式能带来两种优势——临床医生能更多地控制整个过程和生产；病人也将能更及时的获得治疗。
不过，即时生产也有一些缺点。例如，在所有的生产点都采购关键试剂和耗材可能会是更加困难的事情，并且病人需求的大幅波动会导致产能利用率不足的风险。此外，当质量控制监督变得更加分散时，CMC监管问题可能会出现。当病人人数达到一定时，即时制造模式就能保持生产设施的充分利用。当针对更多适应症的疗法进入市场，以及更多的机构参与CAR-T治疗时，即时制造模式将有可能成为现实。
04
患者群体尚小，但增长稳定
有三个因素导致CAR-T疗法的受益人群暂时短缺。首先，目前只有一小部分病人满足CAR-T治疗的条件。在所有的血癌病人中，不到10%能受益于商业上可用的CAR-T疗法——已被批准用于晚期复发或顽固性病例。此外，CAR-T的大多数临床试验都集中在两种癌症：ALL和非霍奇金淋巴瘤。因此，临床试验正在积极地服务很小比例的病人群体。（见表3）
其次是报销的不确定性。从CAR-T供应端来看，医生面临的财务负担可能限制病人接受CAR-T治疗。例如，在美国，目前对CAR-T治疗药物Kymriah和Yescarta的费用报销仍不足。医疗保险和医疗补助服务（CMS）可能还需要1到2年的时间来创建计费程序以便于报销。从付费使用方来看，他们也尚不清楚CAR-T治疗的报销体系将如何发展。
目前，CAR-T产品购买者通过现有的计划或协议逐案报销，至少一家商业购买者认为应将CAR-T划分到服务类别。付款人对基于治疗结果的偿付协议表现出了兴趣——这是一种风险分担的策略，付款与患者的治疗效果挂钩。例如，目前Kymriah治疗ALL的价格为47.5万美元，但只有当患者在治疗一个月后出现反应时，CMS才会全额报销制造商的费用。为了避免Kymriah和Yescarta的报销问题，一些学术临床医生更倾向于在临床试验中为患者提供治疗，从而确保他们的病人能够得到最先进的治疗。
所有的这些因素可能在短期内导致CAR-T治疗患者短缺，但当CAR-T治疗扩展到新的适应症，并获得批准在早期用于治疗时，病人群体最终会超过学术界临床试验对患者的需求。同时，随着越来越多的学者进入新适应症（如实体肿瘤）的CAR-T疗法研发，针对血癌的临床试验的注册机会将会减少，但整个市场对CAR-T疗法的需求将会增加。
05
目前如何做投资？
生物制药公司已经在这个领域下了大赌注。第一款上市的CAR-T疗法是Kymriah，它在2017年获得FDA审批。这款诺华公司开发的产品被证明能够治疗常规疗法无效的青少年（25岁内）急性淋巴细胞白血病（ALL），而后又扩展至复发或难治性的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。同在2017年，吉利德掷110亿美元收购了凯特公司（Kite），紧接着凯特公司的CAR-T疗法Yescarta也获得批准上市，用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型大B细胞淋巴瘤成人患者。2018年初，新基医药（Celgene）斥资约90亿美元收购了专门从事CAR-T疗法的Juno公司。这三家公司还进行了大量的小规模投资，以获得细胞疗法的技术和平台。
这个快速发展的领域提供了巨大的机会，但也存在许多问题：哪些疾病有可能用CAR-T治疗？科学家将把我们引向何方？制造业将如何发展？反过来，这些问题又反映了基本的业务问题：我们应该在哪里部署资源？我们是应该下一两个大赌注还是应该下几个小赌注？
新兴科学的投资点在哪里？目前CAR-T市场火爆，并购活动也很活跃，因为各个企业都希望在这个关键时刻获得先发优势。然而，在CAR-T领域任何单一方法都不可能成为黄金标准。这项技术正在快速发展，单一指标的制胜策略并不能解决所有的问题。如果想要押注，可以将焦点放在合作模式上，这样一来可以并行追求多元化的技术发展。
例如，可以开发一组核心的内部平台，如细胞系或受体，并建立外部合作伙伴关系，以获得对平台有帮助的最佳产品（best-in-class）技术组合方案——例如获取抗原或改变肿瘤微环境的机制。另一种选择是，寻求特定的细胞治疗资产——与学术界合作将潜在技术商业化。最后，企业应该确保所建立或合作的核心方法能够在细胞治疗的设计和生产中带来大量的机会，例如利用CRISPR-Cas9工艺技术。
如何投资细胞制造业？CAR-T治疗仍然是一种新的技术，还未能很好地推广，因此生产设施的短缺也相应而生。在短期内，可以考虑建立自己的生产设施。与生物制剂不同——需要配备大型的、定制的设备（如生物反应器），自体细胞疗法的制造需要简单明确的实验室仪器和灵活的GMP空间。这些设备的安装相对容易，并且在需要改变时可以很容易地被重新利用。值得注意的是，Kymriah 和 Yescarta在没有III期试验的情况下获得了批准上市。随着产品快速进入市场，生产设备的投放非常重要。
从长远来看，与CMOs/CDMO或其他合作伙伴签订协议以获得CAR-T制造设备是有意义的。随着CAR-T疗法临床试验数量的增加，CMOs/CDMO提高了制造能力，这表明细胞疗法的制造可能很快成熟。通过与CMOs/CDMO合作，生物制药公司可以不进行集中生产也能推出产品。
对于CAR-T制造，供应链仍然相对复杂。进行创新才有可能获得竞争优势，例如构建集成供应链各个方面的软件系统，以快速可靠地满足病人的需求。当有了CAR-T疗法，卓越的服务成为了生死攸关的问题。对于能够提供快速周转和无缝服务的公司来说，将会有明显的优势。
如何通向病人群体？生物制药公司将需要全面的网络和基础设施来识别、接洽以及向符合条件的病人提供产品。可以考虑哪些机构最有能力为病人服务，以及如何建立这些机构的CAR-T制造能力。邻近性可能很重要，但健全的物流和供应链管理将至关重要。
CAR-T代表了癌症战争的最新前沿，由于价格昂贵且适应症狭窄，迄今为止在应用上还受到限制。但科学和制造业正在迅猛发展，并且CAR-T已经准备好摧毁癌症，是时候采取行动了！
关于博雅控股集团
博雅控股集团在高质量细胞制造领域有着丰富的经验，同时对全球质量标准体系和运营有着充分的经验。 目前，博雅控股集团通过旗下位于天津的英科赛尔（IncoCell）在亚太地区推动CAR-T细胞制造的CDMO服务。博雅英科赛尔天津基地拥有16000平米的大型GMP生产基地，投放建设的自动化、全封闭CAR-T细胞CMC生产线采用了博雅控股集团体系内的八条自动化设备，按照FDA的标准建设，符合GMP生产的高标准要求。通过CDMO合作模式，博雅控股集团致力于用创新专利帮助更多的CAR-T开发商解决瓶颈问题，优化CAR-T细胞制造工艺，提高产能和降低制造成本，助力CAR-T细胞药物的商业化可持续发展。
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