专题笔谈|SGLT
糖尿病是21世纪全球最严重的公共卫生问题之一。国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）指出，目前糖尿病成年患者的数量已经从2013年的 3.82亿增加到4.15亿，预计到2040年这一数字会增加到6.42亿。此外，2型糖尿病（T2DM）约占全球所有糖尿病病例的90%。我国先后开展了8次糖尿病流行病学调查，结果显示我国糖尿病患病率仍处于上升趋势。最新的2015至2017年糖尿病的流行病学调查结果显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，糖尿病的知晓率（36.5%）、治疗率（32.2%）和控制率（49.2%）有所改善，但仍处于较低水平。
糖尿病患者如果血糖控制不好，长期处于高血糖状态，会导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等部位，出现糖尿病相关的并发症。比如大血管并发症会引起冠心病和脑卒中，微血管并发症会引起慢性肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病下肢动脉病变、糖尿病足等。糖尿病并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，严重威胁着患者的健康。因此患者一旦确诊为糖尿病，应积极接受治疗。糖尿病的治疗目标是通过控制糖尿病患者的血糖和多种代谢异常，预防和延缓糖尿病的大血管病变和微血管病变，提高患者生活质量，延长患者寿命。
饮食营养治疗和运动治疗是控制T2DM患者高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服降糖药物治疗在内的药物治疗。
口服降糖药物根据作用效果的不同，可分为以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物。前者主要包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i），通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮类（TZD）、α-糖苷酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂是近几年新研制出的一种新型的靶点治疗口服降糖药物，它主要作用于肾脏近曲小管的SGLT2 受体，与受体结合后，抑制肾小管内葡萄糖重吸收，增加肾脏尿糖排泄从而达到降糖效果。SGLT2i特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响，不依赖胰岛β细胞，胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益，除具有良好的降糖效果外，还具有不增加患者体重及使患者心血管获益等优势，已成为新一代口服降糖药物的“新宠”。
目前全球共有8种SGLT2i上市，分别为：达格列净、恩格列净、卡格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、索格列净和艾托格列净。其中，达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净已在中国上市，具体信息见表2。
表2 在国内已上市的SGLT2i
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通用名 |
商品名 |
剂型规格 |
剂量范围 |
服药时间 |
排泄 |
中国上市时间 |
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达格列净 |
安达糖 |
片剂 10mg/片 |
5-10mg/d 1次/日 |
晨服，不受食物影响 |
75%尿液，21%粪便 |
2017-3 |
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恩格列净 |
欧糖静 |
片剂 10mg/片 |
10-25mg/d 1次/日 |
晨服，不受食物影响 |
54%尿液，41%粪便 |
2017-9 |
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卡格列净 |
怡可安 |
片剂 100mg/片 |
100-300mg/d 1次/日 |
第一餐前服用 |
33%尿液，52%粪便 |
2018-7 |
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艾托格列净 |
捷诺妥 |
片剂 5mg/片 |
5mg/d 1次/日 |
晨服，不受食物影响 |
50%尿液，41%粪便 |
2020-7 |
肾脏是人体糖代谢非常重要的器官，吸收进入血液中的葡萄糖在肾脏中经肾小球滤过，再从近曲小管重吸收，在维持葡萄糖的体内平衡中发挥重要作用。正常情况下成人每天经肾小球滤过的葡萄糖约为180g，再经肾脏主动转运将其几乎全部重吸收，因此在人的尿液中几乎不含葡萄糖。但当人体的血糖浓度增高，超过肾小管重吸收葡萄糖的阈值时，就会出现尿糖阳性。在肾小管内的葡萄糖主要通过SGLT重吸收回到血液循环中，其中SGLT2 是参与该过程的主要转运蛋白，高达90%的葡萄糖重吸收通过近端肾小管SGLT2来实现，其余通过SGLT1重吸收。因此在降血糖药物研究中，SGLT2 成为研究的新靶点。 SGLT2i作用靶点即在肾脏的肾小管中，可通过选择性作用于近端肾小管上的 SGLT2受体，与受体结合后可抑制 SGLT2对葡萄糖的重吸收，导致肾葡萄糖阈值减低，增加尿糖排泄，同时避免过多的葡萄糖重吸收入血，达到降低血糖的目的。
在全球范围内，已完成的SGLT2i多项临床研究对该类药物的有效性与安全性进行了评价，并考察了SGLT2i对心血管及肾脏的作用。SGLT2i的主要作用特点有以下表现。
SGLT2i单独使用可使糖化血红蛋白降低0.5%~1.2%，与其他常用口服降糖药相比，其降糖效果与二甲双胍相当，较磺脲类和DDP-4i类药物更优。由于其特殊的降糖机制，可以与其他降糖药物联合使用。
SGLT2i在降低血糖同时，还可降低患者的血压、血脂、尿酸等多种指标，也降低了心血管疾病发生的危险因素。并且与传统降糖药物相比，SGLT2 i具有可靠的心血管获益证据。多项研究显示恩格列净和卡格列净使心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等主要心血管事件风险降低14%。恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低 T2DM 患者的心力衰竭住院风险。
SGLT2i 可降低尿蛋白，降低肾小球滤过压，改善肾脏高滤过状态，避免肾脏的进行性损害。除此之外，SGLT2i通过影响管球反馈，恢复肾血流量和 eGFR，进而阻止糖尿病肾病起始阶段的进展，对轻中度肾功能不全患者有潜在的肾脏保护作用。研究显示，卡格列净降低肾脏主要风险如终末期肾病、血清肌酐倍增等可达30%。达格列净使慢性肾脏病不良结局风险如eGFR 下降≥50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡等风险降低39%。
在血脂管理方面，SGLT2i同样显示出有益的干预效果，可降低总胆固醇（TG），同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），但不增加LDL/HDL比值。由于SGLT2i使葡萄糖经肾脏排泄增加，这在整体上维持了机体能量负平衡，有一定的减轻体重的效果。 SGLT2i的减重作用主要是来源于脂肪组织减少，并且内脏脂肪含量的减少相较于皮下组织脂肪含量的减少更为明显。
SGLT2i目前推荐可单用或联合其他降糖药物治疗成人T2DM。 SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时有增加低血糖风险。因此SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量。SGLT2i可用于轻、中度肝功能受损患者，且不需要调整使用剂量，但在重度肝功能受损患者中不推荐使用。SGLT2i不能用于eGFR < 30 ml·min ⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者，且目前在1型糖尿病（T1DM）、青少年及儿童患者当中没有相关适应证。
相较于其他传统的降糖药物，SGLT2i不会增加低血糖、心血管事件等发生的风险，但在临床使用中仍需要关注其可能导致的其他的用药安全风险。目前已知SGLT2i引起的最常见不良反应为泌尿生殖系统感染，此外还可能出现骨折、下肢截肢风险、低血糖、糖尿病酮症酸中毒（DKA）、急性肾损伤等不良反应。
SGLT2i 因可促进大量葡萄糖经尿液排出，提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，可为细菌、真菌的滋生提供有利的“温床”，这使得泌尿生殖系统感染的风险增加，在女性患者中更为常见。所以在服用SGLT2i期间需要让患者多饮水，促进排尿，避免感染发生。同时为防止出现泌尿生殖系统感染，对于半年内曾出现过泌尿生殖系统感染的患者不建议使用SGLT2i。在使用SGLT2i治疗期间若出现泌尿生殖系统感染一般建议先暂停使用SGLT2i，并需要给予抗感染治疗，待感染治愈后，可继续使用。
SGLT2i可促进磷酸盐的重吸收，刺激甲状旁腺激素分泌，降低骨密度，有增加骨折的风险。研究发现，使用卡格列净的患者骨折发生率更高，已有报告显示，患者早在开始使用该药后的12周就出现了低创伤性骨折。FDA 分别于 2015 和 2016 年要求卡格列净说明书中补充增加骨折和下肢( 主要是脚趾) 截肢风险。因此对拟使用SGLT2i 的骨折高风险人群中（如绝经后妇女或骨质疏松患者）应进行相关评估，并谨慎使用。
SGLT2i单药治疗不增加低血糖发生风险，与二甲双胍、DDP-4i、噻唑烷二酮类口服降糖药物联合使用时，也不增加低血糖发生的风险。但是SGLT2i与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，会增加低血糖发生的风险，因此当需要与胰岛素或磺脲类药物联合应用时，应注意调整胰岛素或磺脲类药物的剂量，关注血糖变化，避免发生低血糖。
使用SGLT2i时发生DKA的患者症状不典型，当患者在服用此类药物期间出现乏力、恶心、呕吐等现象时应考虑是否出现DKA，及时检测酮体、血清pH，以明确诊断并及时做出处理。一旦确诊为DKA的患者，应立即停用SGLT2i，并按照传统的DKA治疗程序进行治疗。考虑此类药物有酮症酸中毒的发生风险，在出现急性疾病或需要手术时也应暂时停用 SGLT2i。另外建议口服SGLT2i期间应避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。
2016年6月14日，FDA加强了对卡格列净和达格列净急性肾损伤风险的警告。而另一项使用两个慢性肾脏病登记数据库的队列研究中，使用SGLT2i的人群与没有使用的人群比较，显示使用SGLT2i并没有增加急性肾损伤的发生风险。尽管证据不足，仍应在使用SGLT2i前评估肾功能，并在治疗过程中监测肾功能。对于伴有容易引起急性肾损伤的共存疾病如心力衰竭、低血容量等，以及与其他容易引起急性肾损伤的药物(如NSAID、ACEI/ARB、利尿剂)联合应用时，需要谨慎使用SGLT2i。
SGLT2i与传统的口服降糖药相比，该类药物通过促进肾脏对葡萄糖的排泄而达到降血糖的作用，同时具有减轻体重、降血压、对心血管和肾脏保护有一定作用。SGLT2i满足了当前糖尿病治疗中部分未被满足的需求，已经得到了临床广泛认可和大量应用，总体安全性较好。但随着临床实践的积累与研究证据的深入，SGLT2i相关的泌尿生殖系统感染、骨折、下肢截肢风险、DKA和急性肾损伤等安全性问题也引发关注。建议临床医师和药师充分了解该类药的作用特点，增强合理用药意识，关注可能出现的安全性问题，规避和防范不良反应，根据患者的个体情况选择合适的用药方案，为患者带来最大程度获益的同时保证用药安全。