高龄老年多脏器功能衰竭患者应用新型利尿剂一例
病例资料
患者，女，96岁，因“发作性胸闷12年， 加重伴喘憋1个月”于2017 年10 月6日入院。
现病史：患者2005年诊断为射血分数保留的心力衰竭，间断有喘憋发作，长期扩冠、利尿等治疗，病情相对稳定。近1个月患者间断喘憋加重，伴下肢轻度水肿，以慢性心功能不全收入我科。
既往史：1971年诊断为高血压， 最高180/100 mmHg，长期口服贝尼地平和厄贝沙坦片降压治疗，血压控制在130～150/60～75 mmHg；1987 年诊断为冠心病，长期服用冠心病二级预防药物，病情相对稳定；1993 年诊断为2型糖尿病，长期服用二甲双胍 阿卡波糖片治疗，血糖控制可；1995年查体头颅 MRI检查发现陈旧性脑出血（右顶叶），无神经系统体征；2008年4月肠镜检查诊断：升结肠息肉癌变，后行右半结肠切除术，病理提示：（升）结肠管状腺瘤，癌组织位于黏膜内（早期癌），术后未行放化疗；2016年5月诊断为慢性肾功能不全3期，血肌酐升高至171.2 μmol/L，长期肾衰一体化治疗；2017年3月出现阵发性房颤，给予胺碘酮片维持治疗，间断有房颤发作，因双肺肺炎Ⅱ 型呼衰，给予经鼻气管插管；2017年4月18日行气管切开，持续呼吸机辅助呼吸，肺部感染反复发生，左侧胸腔积液。
查体：神志清楚，持续呼吸机辅助呼吸，体温36.5℃，血压142/62 mmHg，脉搏67 次/ 分，呼吸 18 次/ 分，双肺听诊呼吸音粗，左下肺呼吸音低，双下肺可闻及少量湿啰音，心界向左扩大，心率 67 次 / 分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常， 双侧胫前、踝部及足背轻度凹陷性水肿。
辅助检查
血常规：白细胞9.4×10^9 g/L，中性粒细胞68%，血红蛋白120 g/L
血生化：血肌酐299μmol/L， 白蛋白32.6 g/L， 钠134 mmol/L， 钾4.2 mmol/L， NT-proBNP1099 pg/ml，高敏肌钙蛋白I 0.113 μg/L，肌酸激酶11.2 U/L
胃液潜血试验：阳性粪便潜血：弱阳性
心电图：窦性心律 T 波改变
胸片：双肺肺炎，左侧胸腔积液
心脏超声：左室整体收缩功能正常，EF55%，肺动脉高压（估测肺动脉收缩压为 64 mmHg），主动脉瓣和二尖瓣轻度反流
入院诊断
慢性心功能不全射血分数保留的心力衰竭、冠心病、稳定性心绞痛、心律失常、阵发性房颤、双肺肺炎、Ⅱ型呼衰、气管切开术后左侧胸腔积液、慢性肾功能不全3期、2型糖尿病高血压3级极高危、陈旧性脑出血、结肠癌术后。
临床思考一
该患者慢性心功能不全较前加重，出现喘憋。既往长期口服或静脉给予呋塞米片、托拉塞米注射液、呋塞米注射液，效果不够理想，存在低钠血症，长期口服托伐普坦片30 mg，1 次 / 日。在原有利尿剂基础上加量托伐普坦能否进一步改善尿量，对血钠的影响如何呢？
治疗经过：在原有利尿方案的基础上， 调整托伐普坦用量，观察尿量及血钠的变化情况（表 1）。
诊治心得：患者托伐普坦片加量后尿量明显改善，低钠血症得到纠正，减少了传统利尿剂托拉塞米注射液剂量，血肌酐下降。减量托伐普坦片后血钠下降，再次出现低钠血症。在传统利尿剂剂量不变的情况下， 再次加量托伐普坦片至 60 mg，尿量增加400～600 ml/d，血钠升高至 141～143 mmol/L 左右后维持相对稳定，低钠血症得到纠正，且未引起高钠血症，同时血肌酐进一步下降， 提示托伐普坦可能对肾脏具有保护作用。此后患者长期服用托伐普坦片 30 mg，病情及检验指标仍平稳。
治疗依据：以往的大量研究表明血管加压素（AVP）在心衰机制中发挥重要作用， 并随着心衰的进展而增高。而最新的研究进一步证实 AVP 非渗透性分泌是导致和加重低钠血症、肾功能损害的最主要原因。因此切断 AVP 系统的激活，可成为治疗老年心衰的新的治疗选择。托伐普坦是一种新型血管加压素V2 受体拮抗剂，被指南推荐用于常规利尿剂治疗不佳，伴有肾功能损害和低钠血症的心衰患者的治疗 。托伐普坦能够竞争性与精氨酸 AVP 受体结合，导致水通道蛋白（AQP-2）从集合管细胞膜脱落，抑制自由水的重吸收，更多的自由水从集合管排出，对低钠血症有改善作用 。托伐普坦与传统利尿剂联合应用，减少了襻利尿剂的固有缺陷，如肾脏毒性、神经内分泌激活、电解质紊乱等。而托伐普坦在肾脏保护方面独具优势。2005 年梅奥诊所一项研究显示：呋塞米降低肾血流量，托伐普坦能够增加肾血流量，对肾脏有作用 。2016 年 Jujo 等在托伐普坦与呋塞米对比的研究显示，托伐普坦不增加心衰患者血肾素、醛固酮水平，能够降低血肌酐，增加肾小球滤过率，减少了肾功能恶化的发生，可改善肾功能，而呋塞米导致肾功能恶化。
病情变化：2017 年 11 月 29 日 14：00 患者突然排出暗红色黑便，共 400 ml，血压较前下降，102/48 mmHg，心率升至95 次/ 分， 考虑下消化道出血，因患者长期便潜血阳性， 未服用抗血小板药物。给予停用达肝素钠注射液抗凝，停用降压药物，止血、输血、补液治疗。急诊给予床旁肠镜检查，提示：大肠黏膜散在糜烂并渗血，结肠息肉恶变？并给予肠镜下止血。患者在治疗的基础上血红蛋白由120 g/L 下降至107 g/L，并出现喘憋加重，诱发急性心衰，利尿效果差，出现肾功能恶化和利尿剂抵抗。且患者长期低蛋白血症，在补蛋白治疗基础上血白蛋白维持在 32 g/L 左右。
临床思考二
患者在失血、缺血的基础上诱发急性心衰及肾功能恶化，利尿效果差，存在利尿剂抵抗。此时利尿治疗方案怎样合理调整？在利尿剂抵抗合并低白蛋白血症基础上加量托伐普坦片利尿效果能否改善？患者心衰合并有效循环血容量不足，应用托伐普坦治疗是否安全有效？
治疗经过：在原有利尿方案的基础上， 调整托伐普坦用量后，观察尿量、血压、血钠及心肾功能的变化情况（表 2）。
诊治心得：患者由于消化道出血诱发急性心衰合并肾功能恶化，传统利尿剂托拉塞米注射液20 mg 联合呋塞米注射液80 mg，
尿量500～600 ml/d，存在利尿剂抵抗。在此基础上将托伐普坦片由30 mg 加量至60 mg， 患者尿量仍可增加300～500 ml/d，心脏功能有所改善。除了心脏的保护作用，肾脏功能仍进一步获益，血肌酐逐渐下降至基线水平。在患者心衰合并有效循环血容量不足的情况下，加量托伐普坦片患者血压仍平稳，利尿效果改善，心肾功能进一步获益。
治疗依据：根据利尿剂抵抗的定义：每日静脉呋塞米剂量≥ 80 mg 或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量0.5～1.0ml/（kg·h）。按照患者公斤体重来计算， 该患者每日尿量达不到840～1680 ml/d，考虑利尿剂抵抗诊断成立。利尿剂抵抗患者往往存在低白蛋白血症。研究显示，呋塞米与白蛋白结合经血流到达肾脏近曲小管表皮细胞，通过有机阴离子转运蛋白的作用，被转运到肾小管的管腔，随原尿运行到亨利氏襻的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管管腔面的呋塞米减少，效果下降。在此基础上加量托伐普坦片，主要是考虑托伐普坦在血管表面与血管加压素受体结合发挥作用，不需要被转运到管腔，因此，托伐普坦利尿作用不受低白蛋白血症的影响 。对于伴有低白蛋白血症的利尿剂抵抗的患者依然有效。
患者急性心衰发作伴外周组织水肿，存在容量负荷超载，但同时合并有效循环血容量不足，这也是心衰晚期常见的临床难题。如果仅仅是加量襻利尿剂，不仅不能消除浆膜腔内水肿，反而会导致循环池容量下降， 进一步加重肾灌注不足，甚至加重水钠潴留。而新型排水利尿剂托伐普坦主要减少血管内自由水，提高了血管内渗透压，这使得组织间隙甚至细胞内水分快速向循环池移动，更多减少细胞内和细胞间隙的多余水分。这样既有利于维持循环池容量，稳定血压，维持肾脏灌注、减少神经内分泌系统活化，同时更好地消除组织器官淤血。
最后诊断
慢性心功能不全、射血分数保留的心力衰竭、冠心病、稳定性心绞痛心律失常、阵发性房颤双肺肺炎Ⅱ型呼衰、气管切开术后、左侧胸腔积液、慢性肾功能不全 3 期、2型糖尿病、高血压 3级 极高危、陈旧性脑出血、结肠癌术后、消化道出血。
随访与临床结局：治疗后 3 个月住院观察患者心肾功能相对平稳，临床症状及相关检查指标稳定，提示治疗安全有效。3个月后患者双肺肺炎，感染加重导致感染性休克、DIC，抢救无效死亡。
分析与讨论
通过这例高龄老年多脏器功能衰竭患者的救治经验，对新型利尿剂托伐普坦片的使用有更多的体会和收获：①高龄老年心衰患者，常伴有稀释性低钠血症，托伐普坦能够更多地排出自由水，改善低钠血症，在老年患者中应从小剂量开始，监测情况下使用安全有效。②托伐普坦与传统利尿剂联合应用，能够减少传统利尿剂的使用剂量及固有缺陷，同时改善肾灌注，保护肾功能。③在利尿剂抵抗合并低蛋白血症情况下应用托伐普坦可继续获益。④托伐普坦更多地减少细胞内及组织间隙多余水分，可用于心衰合并有效血容量不足患者。
编辑：孙富康
排版：郑梦莹